News

نتائج تجميد البيانات 4 ، مبادرة العوامل الجينية المضيفة لفيروس كوفيد-19 (HGI) في أكتوبر 2020. 24 نوفمبر 2020

كتابة جمال ناصر وبروك ولفورد وكومار فيرابين نيابة عن مبادرة العوامل الجينية المضيفة لفيروس كوفيد-19 (HGI) تحرير إيمي هاري وأتانو كومار دوتا وراشيل لياو. ترجم بالعربية ديما درويش، سعاد رحموني و حمدي مبارك

ملاحظة: تمثل مبادرة العوامل الجينية المضيفة لفيروس كوفيد-19 (HGI) اتحادًا يضم ما يناهز 1000 عالم من أكثر من 54 دولة يعملون بشكل تعاوني لمشاركة البيانات والأفكار وإشراك المرضى ومشاركة النتائج. للحصول على الوصف الأساسي حول تصميم دراستنا أو النتائج الخاصة بيوليو 2020 (تجميد البيانات 3) ، يرجى قراءة المنشور الافتتاحي للمدونة. بحثنا متكرر ونلخص نتائجنا الجديدة عبر منشورات المدونة وفي قسم النتائج على موقعنا. أخيرًا ، إذا كانت أي من المفردات هنا غير مألوفة لديك، يرجى إرسال بريد إلكتروني على hgi-faq@icda.bio . يسعدنا تحديث المعلومات باستمرار لتوفير المزيد من الوضوح. في الأسابيع المقبلة، سيتم توفير معلومات إضافية تشرح معظم المفاهيم و المصطلحات. في غضون ذلك ، اطلع على هذا المرجع لمراجعة أساسيات علم الوراثة.

تضيف مبادرة العوامل الجينية المضيفة لفيروس كوفيد-19 (HGI) عينات إضافية، وتحدد المناطق الجينية القوية المرتبطة بشدة الإصابة بكوفيد 19.

في يوليو 2020 ، أبلغنا عن تحديد الاختلافات الجينية البشرية المرتبطة بشدة الإصابة بكوفيد 19 (اطلع على نتائج الإصدار 3 هنا) ونتاج دراسة رابطة الجينوم على نطاق واسع (GWAS) والتي أجريت على 3199 مصاباً بكوفيد 19 و 897،488 عنصر تحكم ( اطلع هنا للحصول على مزيد من المعلومات). منذ ذلك الحين ، قمنا بزيادة عدد الحالات التي تم دراستها إلى ما يقارب عشرة أضعاف لتصل إلى إلى أكثر من 30000 حالة إصابة بكوفيد 19 و 1.47 مليون عنصر تحكم من خلال دمج البيانات من 34 دراسة في 16 دولة. يمكن الاطلاع على قائمة الشركاء هنا. يظهر تراتب مجموعة بياناتنا كما هو موضح في الشكل 1.

الشكل 1: تعريف الحالات والضوابط لكل تحليل أجري في بحثنا. تجدر الإشارة إلى أن SARS-CoV-2 هو الفيروس الذي يسبب عدوى كوفيد 19. مقتبس من العرض التقديمي من أندريا جانا حول COVID-19 HGI في اجتماع الجمعية الأمريكية للوراثة البشرية في أكتوبر 2020.

ما هي النتائج التي تغيرت من زيادة حجم العينة؟ لقد قدمنا ​​الآن أدلة قوية بخصوص سبع مناطق جينومية مرتبطة بشدة الإصابة بكوفيد 19 (الشكل 2) ، على الكروموسومات رقم 3 و 6 و 9 و 12 و 19 و 21 ؛ وإشارة إضافية واحدة على الكروموسوم رقم 3 المرتبط بالقابلية الجزئية للإصابة بكوفيد 19 (الشكل 3). نعتقد أن النتائج المهمة التي توصلنا إليها كانت نتيجة بيانات عالية الجودة التي تم تشاركها من قبل مساهمينا العالميين. تم تحديد العديد من هذه المناطق من خلال دراسة جينوميك (علم الوراثة المتعلق بالوفيات في الرعاية الحرجة GenOMICC) (Pairo-Castineira et al) التي سمحت بمضاعفة عدد الحالات التي ندرسها، وتحديداً في مرضى كوفيد 19، الذين كانوا في حالة مرضية حرجة وتم نقلهم إلى المستشفى.

تشير النتائج الجديدة إلى أن حالة المناعة ووظائف الرئة من العوامل المحتملة المساهمة في شدة الإصابة بكوفيد 19

في أحدث دراسة على مستوى الجينوم تم تحديد مناطق في سبع مناطق كروموسومية مختلفة والتي عززت الدليل على أن شدة الإصابة بكوفيد 19 يمكن أن تُعزى إلى اضطراب في جهاز المناعة. أجرينا تحليلاً لربط مناطق الكروموسومات بالمرضى الذين يعانون من أعراض حادة عند الإصابة بكوفيد 19 (أي المرضى في المستشفى). حددنا بنجاح مناطق على الكروموسومات 3 و 6 و 9 و 12 و 19 و 21 (الشكل 2) التي تؤوي الجينات التي تنظم المناعة أو تلعب دورًا في أمراض الرئة. ماذا تعني كل منطقة من هذه المناطق الكروموسومية؟

الشكل 2: مخطط مانهاتن يظهر نتائج الدراسة على مستوى الجينوم في 8638 حالة كوفيد 19 في المستشفيات و 1.7 مليون عينة ضابطة. حدد التحليل ارتباطات مهمة مستقلة كما هو موضح في المربعات الحمراء حول "القمم" الجينية التي ترتفع فوق الخط الأفقي الأحمر الذي يمثل الحد الأدنى للقيمة الإحصائية (p-value threshold) المحددة مسبقًا. هذا بالإضافة إلى الارتباط الذي تم الإبلاغ عنه سابقًا بشأن الكروموسوم 3. يتم تمييز المواقع بواسطة الجين (الجينات) القريبة ذات الأهمية البيولوجية المحتملة. راجع الحاشية السفلية لمنشورنا الأول في المدونة للحصول على شرح وافٍ لتصور البيانات هذا.

الكروموسوم رقم 3

قمنا بتأييد النتائج السابقة من يوليو 2020 ، حيث حددنا ارتباطًا بين المتغيرات الجينية على الكروموسوم 3 وشدة الإصابة بكوفيد 19 والقابلية الجزئية. (تم الإبلاغ عن هذه المنطقة أيضًا في دراسات حديثة أخرى بما في ذلك Ellinghaus et al و Shelton et al و Pairo-Castineira et al و Roberts et al) هذه المنطقة من الكروموسوم 3 قريبة من العديد من الجينات المعروفة ذات الصلة بالمناعة لمستقبلات الكيموكين، بما في ذلك CXCR6 و CCR1 و CCR3 و CCR9.

الكروموسوم رقم 6

حددنا المتغيرات الجينية في منطقة أقرب إلى جين FOXP4 (على الكروموسوم رقم 6) والذي يلعب دورًا في تطور سرطان الرئة. تجدر الإشارة إلى أن المتغيرات الجينية المرتبطة بشدة الإصابة بكوفيد 19 في دراستنا لها تواتر أعلى في بعض المجموعات السكانية عن غيرها. يستخدم علماء الوراثة ترددات المتغيرات الجينية لاستنتاج التأثيرات المحتملة لهذه المتغيرات على سمة ما أو على مرض معين. كلما كان المتغير أكثر ندرة، كلما زادت احتمالية أن يمثل هذا البديل خطرًا على تلك السمة أو المرض. يعتبر المتغير الذي تم تحديده بالقرب من FOXP4 نادرًا لدى الأوروبيين ، حيث يظهر في 1 ٪ من السكان. ومع ذلك، فإنه يظهر بشكل متكرر في شرق آسيا (39٪) ولدى الإسبان / اللاتينيين (18٪) ، لذلك لم نفهم بعد تأثير ذلك على شدة الإصابة بكوفيد 19. بالإضافة إلى ذلك ، حددنا منطقة مستقلة ثانية على الكروموسوم رقم 6 في مجمع التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) ، وهي منطقة تحتوي على جينات تصنع بروتينات مهمة لجهاز المناعة. ومع ذلك كان التأثير الممنوح من هذه المنطقة مختلفًا تمامًا عبر الدراسات ولسنا متأكدين مما إذا كانت هذه الإشارة خاصة بمجموعة معينة من المرضى.

الكروموسوم رقم 9

ربما تكون قد سمعت من الأخبار المتعلقة بارتباط فصيلة دم معينة بالإصابة بكوفيد 19: فصيلة الدم A ذات احتمالية أعلى للمخاطر، وفصيلة الدم O ذات احتمال أقل للمخاطر. تم نشر هذا التقرير في مجلة New England Journal of Medicine وفي نشر أولي من دراسة ل andMe23 . في أول منشور على مدونتنا ، أبلغنا أن مبادرتنا لم تقم بتحديد منطقة على الكروموسوم رقم 9 تسمى منطقة فصيلة الدم ABO. أما الآن ومع مضاعفة حجم العينة، نلاحظ وجود ارتباط وراثي وقائي في هذه المنطقة. ومع ذلك ، وعلى غرار ارتباط مجمع التوافق النسيجي الرئيسي MHC الذي لوحظ على الكروموسوم رقم 6 ، كان هذا الارتباط مختلفًا تمامًا عبر الدراسات ولسنا متأكدين مما إذا كانت هذه الإشارة خاصة بمجموعة معينة من المرضى. الكروموسوم رقم 12

في الكروموسوم 12 ، حددنا ارتباطات قريبة من مجموعة جينات OAS التي تشفر منشطات إنزيم التقييد المضادة للفيروسات والتي تعمل كآلية وقائية ضد الفيروسات. سبق أن ثبت أن المتغيرات الجينية الخاصة في هذه المنطقة مرتبطة بسرطان الدم الليمفاوي المزمن مع تأثير وقائي.

الكروموسوم رقم 19

حددنا منطقتين على الكروموسوم رقم 19. المنطقة الأولى بالقرب من DPP9 ، وهو جين معروف بارتباطه بزيادة مخاطر التليف الرئوي. ومن المثير للاهتمام أن البروتين DPP9 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ DPP4 ، وهو البروتين الذي يؤثر على قدرة فيروس كورونا آخر على دخول الخلايا البشرية - الفيروس المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS). تتضمن المنطقة الجينومية الثانية المحددة على الكروموسوم رقم 19 متغيرًا جينيًا قريبًا من الجين TYK2. وقد لوحظت المتغيرات في جين TYK2 سابقًا في المرضى الذين يعانون من متلازمات نقص المناعة الأولية - وهي حالات يكون فيها الفرد يعاني من ضعف في الاستجابة لتحفيز الجهاز المناعي وزيادة قابلية الإصابة بالعدوى الفيروسية. يرتبط أحد الاختلافات الجينية المعروفة في TYK2 بانخفاض خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية المتعددة (مثل الذئبة والتهاب المفاصل الروماتويدي) لدى الأشخاص الذين لديهم هذا البديل (ليست كل المتغيرات سيئة وهذا النوع يحمي من تلك السمة). يرتبط متغير TYK2 نفسه بشكل كبير بشدة الإصابة بكوفيد 19 في دراستنا ، ولكنه يرتبط بزيادة خطر الإصابة بكوفيد 19. على الرغم من أن العلاجات الحالية لأمراض المناعة الذاتية التي تستهدف TYK2 يمكن إعادة استخدامها لعلاج كوفيد 19، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لأن المتغير الجيني في TYK2 له تأثير معاكس بين أمراض المناعة الذاتية (الوقائية) و COVID-19 (الخطر).

الكروموسوم رقم 21

أخيرًا ، إن الارتباط بالكروموسوم 21 قريب من الجينات IFNAR2 و IL10RB. نلاحظ أن هذه الإشارة مثيرة للاهتمام إلى حد ما لأن جين IFNAR2 يشفر لوحدة فرعية من جزيء مناعي يسمى مستقبلات الإنترفيرون وهو مهم للمناعة المضادة للفيروسات. التجارب السريرية جارية لاستخدام الإنترفيرون كعلاج للمرضى في المرحلة المبكرة من الإصابة بكوفيد 19 ، لكن ما يزال الكثير غير معروف. ومن المثير للاهتمام أننا وجدنا أيضًا أن المتغير الجيني المرتبط بشدة الإصابة بكوفيد 19 كان أكثر وضوحًا في الإناث مقارنة بالذكور. نعمل على تحسين جمع العينات عبر الشركاء المساهمين لتشمل استكشاف التحيزات الجنسية في الارتباطات الجينية مع المرضى المصابين بكوفيد في المستشفيات.

ترتبط منطقة إضافية على الكروموسوم 3 بحساسية COVID-19 الجزئية

أجرت مبادرة العوامل الجينية المضيفة لفيروس كوفيد-19 (HGI) أيضًا تحليلًا لربط مناطق الكروموسومات بالمرضى الذين لديهم قابلية جزئية للإصابة بكوفيد 19 (أي المرضى ذوي فحص أيجابي لكوفيد 19 ولم يتم إدخالهم إلى المستشفى). حددنا مناطق على الكروموسومات 3 و 9 و 21 (الشكل 3). تتداخل معظم هذه المناطق مع تلك المحددة في تحليل شدة الإصابة بكوفيد 19 الخاص بنا (الشكل 2). لكننا حددنا أيضًا منطقة في الكروموسوم رقم 3 تحتوي على جينات متعددة ، ولسنا متأكدين من مسببات هذا الارتباط (المربع الأحمر في الشكل 3).

الشكل 3: مخطط مانهاتن يظهر نتائج GWAS للقابلية الجزئية للإصابة بكوفيد 19 في 30937 حالة و 1.5 مليون عينة ضابطة. حدد التحليل ارتباطًا مهمًا واحدًا مع القابلية الجزئية لـ COVID-19 (يشار إليه بالمربع الأحمر حول "القمم" الجينية التي ترتفع فوق الخط الأحمر الأفقي الذي يمثل الحد الأدنى للقيمة الإحصائية المحددة مسبقًا p-value ) بالإضافة إلى المناطق المرتبطة أيضًا بشدة COVID-19 على الكروموسوم 3 و 9 و 21. انظر الحاشية السفلية لمنشورنا الأول في المدونة للحصول على شرح وافٍ لتصور البيانات هذا.

خطواتنا القادمة

نحن متحمسون للإبلاغ عن أن أحدث النتائج التي توصلنا إليها تشرح الأسباب الجينية المحتملة لتطوير شدة الإصابة بكوفيد 19. من المهم أن يوضع في الاعتبار أنه بينما تساعدنا دراسة رابطة الجينوم على نطاق واسع (GWAS) في تحديد هذه المناطق ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد الجينات المسببة الحقيقية في هذه المناطق والآليات البيولوجية المسؤولة عن شدة الإصابة. تماشياً مع الدراسات الأخرى، تقدم أحدث نتائجنا دليلًا إضافيًا على أن الاختلاف الجيني قد يؤثر على شدة الإصابة بكوفيد 19، ربما من خلال التأثير على الاستجابة المناعية لدى شخص مصاب بفيروس SARS-CoV-2. تستخدم عدة فرق من العلماء نتائج دراسة رابطة الجينوم على نطاق واسع (GWAS) لتحليلات المتابعة للكشف عن المسارات البيوكيميائية المتضمنة في الإصابة الشديدة بكوفيد 19. قد توفر هذه أدلة على فهم تطور المرض مما يعطي إضافة قيمة إلى الفهم السريري و علاج المرضى. تساعد تحليلات المتابعة المستمرة أيضًا في تحديد الجين الوحيد المسبب عندما تحتوي منطقة مرتبطة بالعديد من الجينات، كما هو الحال في الكروموسوم رقم 3 ، وتحديد الأنسجة التي يحتمل أن تتأثر بهذه المتغيرات الجينية (لمزيد من المعلومات ، اطلع على هذه المدونة الحديثة لمجموعة من العلماء). كما يتضح من زيادة الحالات من يوليو إلى أكتوبر ، فإننا نعمل باستمرار على توسيع دراستنا. في تجميد البيانات التالي في ديسمبر 2020 ، سنكرر تحليلنا توافقاً مع زيادة حجم العينة والذي نأمل أن يكرر النتائج التي أعلنا عنها هنا، وأن يتم تحديد المتغيرات الجينية الجديدة المرتبطة بكوفيد 19. فضلاً عن ذلك، نعمل على تحسين كيفية تحديد الحالات والعينات الضابطة للتحليل المستقبلي. من خلال هذه الدراسات الجينية الإضافية نأمل أن نتمكن من تشكيل فهم أفضل عن كيفية تأثير التباين الجيني على شدة الإصابة بكوفيد 19 والقابلية الجزئية للإصابة به.

شكر وتقدير

نتقدم بالشكر لشيا آندروز وآندريا جانا على المراجعات المدروسة. و جزيل الشكر لجميع الدراسات التي ساهمت في نتائج دراستنا (الشكل 4).

الشكل 4: قائمة الشركاء الذين ساهموا في مبادرة العوامل الجينية المضيفة لفيروس كوفيد-19 (HGI). مقتبس من العرض التقديمي الخاص بآندريا جانا حول مبادرة العوامل الجينية المضيفة لفيروس كوفيد-19 (HGI) في اجتماع الجمعية الأمريكية للوراثة البشرية في أكتوبر 2020.