Resultats COVID-19 HGI congelació de dades 4 (Octubre de 2020)

Escrit per Jamal Nasir, Brooke Wolford i Kumar Veerapen en nom del COVID-19 HGI i traduït per Jordi Pérez-Tur i Israel Fernández-Cadenas

Editat per Emi Harry, Atanu Kumar Dutta i Rachel Liao.

Traduit per Israel Fernández Cadenas, Raquel Albertos i Jordi Pérez-Tur

Nota: El COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) representa un consorci de més de 1000 científics de més de 54 països que treballen en col·laboració per compartir dades, idees, reclutar pacients i difondre els nostres resultats. Per obtenir una introducció sobre el disseny del nostre estudi o els resultats a Juliol de 2020 (congelació de dades 3 “Data Freeze 3”), llegiu l’entrada inaugural del blog.

La nostra investigació és iterativa i resumim els nostres nous resultats a través de publicacions al blog i a la secció de resultats del nostre lloc web. Finalment, si algunes paraules o vocabulari no son comuns o no s’entenen , envieu-nos un correu electrònic a hgi-faq@icda.bio i estarem encantats d’actualitzar i clarificar la informació. En les properes setmanes, es proporcionarà informació addicional que expliqui conceptes o terminologia. Mentrestant, mireu aquest recurs per revisar els fonaments de la genètica.

COVID-19 Host Genetics Initiative ha afegit mostres addicionals i ha identificat noves regions genètiques implicades en la gravetat del COVID-19

Al juliol de 2020, vam informar de la identificació de variacions genètiques humanes associades a símptomes greus de COVID-19 (seleccioneu aquí la pestanya per veure els resultats de la versió 3) i el producte d’un estudi d’associació genòmica Genome Wide Association study (GWAS) en 3.199 pacients COVID-19 (casos) i 897.488 controls (per obtenir més informació, consulteu la nostra publicació al blog). Des de llavors, hem augmentat els nostres casos gairebé en deu vegades fins a superar els 30.000 casos de COVID-19 i 1,47 milions de controls combinant dades de 34 estudis de 16 països. Podeu trobar una llista dels grups i socis que han col·laborat aquí. El desglossament del nostre conjunt de dades es mostra a la Figura 1.

Figura 1: Definició de casos i controls per a cadascun de les anàlisi realitzades al nostre estudi. Cal tenir en compte que SARS-CoV-2 és el virus que causa la infecció per COVID-19. Adaptat de la presentació d'Andrea Ganna sobre el COVID-19 HGI a la reunió de la American Society of Human Genetics Meeting l'Octubre de 2020

Quins resultats van canviar en augmentar la mida de la mostra? Ara hem proporcionat proves robustes de set regions genòmiques associades a la severitat de COVID-19 (Figura 2), als cromosomes 3, 6, 9, 12, 19 i 21; i un senyal addicional al cromosoma 3 associat a susceptibilitat parcial del COVID-19 (Figura 3). Creiem que els resultats significatius van ser el resultat d’ analitzar dades d’alta qualitat dels nostres col·laboradors d’arreu del mon. Moltes d’aquestes regions van ser identificades per l’estudi Genetics of Mortality in Critical Care (GenOMICC) (Pairo-Castineira et al) que va permetre duplicar el nostre nombre de casos, concretament el nombre de malalts crítics hospitalitzats amb COVID-19.

Els nous descobriments impliquen la immunitat i la funció pulmonar com a possibles contribuents al desenvolupament de símptomes greus de COVID-19.

Els darrers GWAS van identificar de forma consistent regions de set zones cromosòmiques diferents que reforcen l’evidència que la gravetat del COVID-19 es podria atribuir a una aturada del sistema immunitari. Vam fer una anàlisi per associar regions cromosòmiques amb símptomes greus de COVID-19 (és a dir, pacients hospitalitzats). Vam identificar amb èxit regions dels cromosomes 3, 6, 9, 12, 19 i 21 (Figura 2) que contenen gens que regulen el sistema immune o tenen un paper en malalties pulmonars. Què volen dir cadascuna d’aquestes regions cromosòmiques?

Figura 2. Gràfic tipus Manhattan que mostra els resultats del GWAS en relació a la gravetat de COVID-19 en 8.638 casos de COVID-19 hospitalitzats i 1,7 milions de controls. L'anàlisi va identificar associacions significatives independents tal com s'indica a les caselles vermelles al voltant dels "pics" genètics que s'eleven per sobre de la línia horitzontal vermella que representa el llindar predeterminat del valor p. Això s'afegeix a la nostra associació del cromosoma 3 observada prèviament. Els loci estan marcats pel gen o gens propers amb potencial significació biològica. Consulteu la nota a peu de pàgina de la nostra primera entrada al blog per obtenir una explicació d’aquesta visualització de dades.

Cromosoma 3

Vam replicar troballes anteriors dels anàlisis de juliol de 2020, on vam identificar una associació entre variants genètiques del cromosoma 3 i la gravetat i susceptibilitat parcial del COVID-19. (Aquesta regió també s'ha trobat en altres estudis recents, inclosos Ellinghaus et al, Shelton et al., Pairo-Castineira et al., i Roberts et al.). Aquesta regió del cromosoma 3 es a prop de varis gens de receptors de quimiocines que se sap estan relacionats amb el sistema immune, inclosos CXCR6, CCR1, CCR3 i CCR9.

Cromosoma 6

Vam identificar variants genètiques en una regió propera al gen FOXP4 (al cromosoma 6) que té un paper en el desenvolupament del càncer de pulmó. Cal destacar que les variants genètiques associades a la gravetat del COVID-19 en el nostre estudi tenen una freqüència més alta en algunes poblacions que en d’altres. Els genetistes utilitzen freqüències de variants genètiques per inferir els efectes potencials d’aquestes variants sobre una condició o malaltia determinada. Com més rara sigui una variant, més probable és que aquesta variant pugui provocar un major risc per una condició o malaltia. La variant identificada a prop de FOXP4 es considera rara en població europea, on es troba en un 1% de la població. No obstant, apareix amb més freqüència en poblacions d’Àsia oriental (39%) i en poblacions hispanes / llatines (18%), de manera que encara no entenem l’efecte que això pot tenir sobre la gravetat del COVID-19.

A més, vam identificar una segona regió independent en el cromosoma 6 en el complex major d’histocompatibilitat (MHC), una regió que conté gens que fabriquen proteïnes importants del sistema immunitari. Tot i això, l’efecte d’aquesta regió va ser molt diferent entre els diferents estudis i no estem segurs si aquest senyal és específic per a una determinada població de pacients.

Cromosoma 9

Potser heu escoltat de les notícies que existeix un determinat grup sanguini associat a COVID-19: el grup sanguini A confereix un risc més elevat i el tipus O és protector enfront la malaltia. Això es va publicar a la revista New England Journal of Medicine i en una “preimpressió” de l’estudi 23andMe. En la nostra primera entrada al blog, vam informar que el COVID-19 HGI no havia identificat una regió del cromosoma 9 anomenada regió del grup sanguini ABO. Ara, amb el doble de la mida mostral, observem una associació genètica protectora en aquesta regió. Tanmateix, de manera similar a l'associació MHC observada al cromosoma 6, aquesta associació va ser molt diferent entre els estudis i no estem segurs si aquest senyal és específic per a una determinada població de pacients.

Cromosoma 12

Al cromosoma 12, vam identificar associacions properes al clúster de gens OAS que codifiquen activadors de restricció enzimàtica antiviral que funcionen com un mecanisme de protecció contra els virus. Les variants genètiques pròpies d’aquesta regió s’han demostrat prèviament associades a leucèmia limfocítica crònica amb un efecte protector.

Chromosome 12

On chromosome 12, we identified associations close to the OAS gene cluster which encode for antiviral restriction enzyme activators which function as a protective mechanism against viruses. The particular genetic variants in this region have been previously shown to be associated with chronic lymphocytic leukemia with a protective effect.

Cromosoma 19

Vam identificar dues regions del cromosoma 19. La primera és propera al gen DPP9, un gen que se sap que està implicat en un major risc de fibrosi pulmonar. Curiosament, la proteïna DPP9 està estretament relacionada amb DPP4, que és la proteïna que afecta la capacitat d’un altre coronavirus, el virus que causa el Middle East Respiratory Syndrome (MERS) d’entrar a les cèl·lules humanes.

La segona regió genòmica identificada al cromosoma 19 inclou una variant genètica propera al gen TYK2. S’han observat prèviament variants del gen TYK2 en pacients amb síndromes d’immunodeficiència primàries, afeccions en què un individu té una resposta alterada en relació a l’estimulació del sistema immunitari i una susceptibilitat augmentada a les infeccions víriques.

Una variació genètica ben coneguda de TYK2 s’associa amb un risc reduït de malalties autoimmunes (per exemple, lupus i artritis reumatoide) en persones que tenen aquesta variant (no totes les variants genètiques són dolentes i aquesta en concret és protectora en relació a determinades malalties autoimmunes). Aquesta mateixa variant de TYK2 s’associa significativament amb la gravetat del COVID-19 en el nostre estudi, però augmentant el risc de una major gravetat del COVID-19. Tot i que els tractaments existents per a malalties autoimmunes dirigides a TYK2 es podrien reutilitzar per tractar COVID-19, es necessiten més estudis perquè la variant genètica de TYK2 té un efecte contrari entre les malalties autoimmunes (protector) i COVID-19 (risc).

Cromosoma 21

Finalment, l'associació del cromosoma 21 és a prop dels gens IFNAR2 i IL10RB. Observem que aquest senyal és força interessant perquè el gen IFNAR2 codifica per a una subunitat d’una molècula immunològica anomenada receptor d’interferó que és important per a la immunitat antiviral. S’estan realitzant assajos clínics sobre l’ús d’interferons com a tractament per a pacients en el curs inicial de les infeccions per SARS-CoV2, però encara es un camp força desconegut. Curiosament, també vam trobar que la variant genètica associada a pacients amb severitat de COVID-19 s’associa de manera més significativa en dones en comparació amb homes. Degut a això, estem millorant la nostra recollida de mostres entre els grups col·laboradors per incloure l’anàlisi de esbiaixos degut al sexe en les associacions genètiques amb pacients COVID-19 hospitalitzats.

Una regió addicional en el cromosoma 3 s’associa amb susceptibilitat parcial al COVID-19

El COVID-19 HGI també va realitzar una anàlisi per trobar regions cromosòmiques que s’associessin a pacients amb susceptibilitat parcial al COVID-19 (és a dir, pacients amb proves positives de COVID-19 que no van ser hospitalitzats). Vam identificar regions dels cromosomes 3, 9 i 21 (Figura 3). La majoria d’aquestes regions se superposen amb les identificades a l’anàlisi de gravetat del COVID-19 (Figura 2). Però també vam identificar una regió del cromosoma 3 que conté diversos gens i no estem segurs de quina pot ser la causa d’aquesta associació (quadre vermell de la Figura 3).

Figura 3. Gràfic tipus Manhattan que mostra els resultats de GWAS per a susceptibilitat parcial al COVID-19 en 30.937 casos de COVID-19 i 1,5 milions de controls. L'anàlisi va identificar una associació significativa respecte a la susceptibilitat parcial del COVID-19 (indicada per una caixa vermella al voltant dels "pics" genètics que s'eleven per sobre de la línia horitzontal vermella que representa el llindar predeterminat del valor p), una associació afegida a les regions també associades a la gravetat del COVID-19 al cromosoma 3, 9 i 21. Consulteu la nota a peu de pàgina de la nostra primera entrada al blog per obtenir una explicació d’aquesta visualització de dades.

Les nostres properes passes

Ens fa molta il·lusió informar que els nostres darrers descobriments expliquen encara més la potencial etiologia genètica relacionada amb el desenvolupament de la severitat de COVID-19. Tot i això, és important tenir en compte que, tot i que el GWAS ens ajuda a identificar aquestes regions, cal investigar més per determinar els veritables gens causals d’aquestes regions i els mecanismes biològics implicats en la gravetat de la malaltia.

De conformitat amb altres estudis, els nostres últims resultats proporcionen proves addicionals que la variació genètica humana pot afectar el desenvolupament de la severitat de COVID-19, possiblement a través de la influència de la resposta immune en una persona infectada per SARS-CoV-2. Diversos equips de científics utilitzen aquests resultats de GWAS per fer anàlisis de seguiment per descobrir les vies bioquímiques implicades en la gravetat de COVID-19. Aquests estudis poden proporcionar pistes per comprendre la progressió de la malaltia i, per tant, afegir-se a la comprensió clínica i el maneig dels pacients. Les anàlisis de seguiment en curs també ajuden a identificar quin és el gen principal o causal quan en una regió associada es troben molts gens, com es el cas del cromosoma 3, i identificar quins teixits estan potencialment afectats per aquestes variants genètiques (per a més informació, llegiu aquesta publicació recent del blog orientada als científics).

Com il·lustra l’augment de casos de juliol a octubre, ampliem contínuament el nostre estudi. A la propera congelació de dades del desembre de 2020, repetirem l’anàlisi amb un augment del tamany de la mostra, que esperem que repliqui les nostres troballes en aquesta publicació i identifiqui potencialment noves variants genètiques associades a COVID-19. A més, estem perfeccionant com definim casos i controls per a futures anàlisis. Mitjançant aquests estudis genètics, esperem poder millorar la comprensió de com influeix la variació genètica en la gravetat i susceptibilitat parcial del COVID-19.

Agraïments

Gràcies a Shea Andrews i Andrea Ganna pels comentaris i revisions. Volem agrair especialment tots els estudis que van contribuir als resultats del nostre estudi (Figura 4).

Figura 4: Llista de socis que han contribuït a COVID-19 HGI. Adaptat de la presentació d’Andrea Ganna sobre el COVID-19 HGI a la reunió de la American Society of Human Genetics l’Octubre de 2020.