COVID-19 HGI resultater fra datafastlåsning 4 (oktober 2020)

Skrevet på engelsk af Jamil Nasir, Brooke Wolford og Kumar Veerapen og oversat af Lasse Folkersen og Ida Moltke - på vegne af COVID-19 HGI Redigeret af Emi Harry, Atanu Kumar Dutta, og Rachel Liao

Bemærk: COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) repræsenterer et konsortium af over 1000 forskere fra over 54 lande, der samarbejder ved at dele data, ideer, rekruttere patienter og videreformidle vores resultater. Du kan læse en introduktion til vores studie design og vores resultater fra juli 2020 (datafastlåsning 3) i vores første blog post. Vores forskning er iterativ og vi deler vores nye resultater via blog posts og resultatsektionen på vores hjemmeside. Hvis der er nogle ord vi bruger, som ikke er forståelige, så send gerne en email til hgi-faq@icda.bio - vi vil med glæde opdatere informationen her, så den fremstår klarere. I de kommende uger vil yderligere information frigives, som forklarer forskellige koncepter og terminologi. I mellemtiden, så brug gerne f.eks. dette website om basal genetik.

COVID-19 Host Genetics Initiative tilføjer flere studiedeltagere og identificerer regioner i det humane genom, der spiller en rolle for udvikling af alvorlig COVID-19

I juli 2020 rapporterede vi, at vi havde identificeret nogle genetiske varianter i det humane genom, som havde en statistisk sammenhæng med alvorlig COVID-19 (se resultaterne her under fanebladet “Release 3”) og det var resultatet af et såkaldt Genome Wide Association Study (GWAS) af 3.199 COVID-19 patienter (dvs. cases) og 897.488 raske kontroller (se evt. en forklaring af hvad det betyder i vores første blog post). Siden da har vi næsten tidoblet antallet af cases til over 30.000 og øget antallet af kontroller til 1,47 millioner ved at kombinere data fra 34 studier fra i alt 16 lande. En liste over studierne kan findes her. Et overblik over vores dataset kan ses i Figur 1.

Figur 1: Definition af cases and kontroller for hver af de analyser der er udført i vores studie. Bemærk at SARS-CoV-2 er den virus der forårsager en COVID-19 infektion. Tilpasset fra et foredrag Andrea Ganna holdt om COVID-19 HGI ved the American Society of Human Genetics’ årlige møde i oktober 2020. Den engelske tekst angiver at der er lavet to forskellige analyser: en hvor cases er hospitalsindlagte COVID-19 patienter (dvs. individer med alvorlige COVID-19 symptomer) og en hvor cases er individer med COVID-19, som ikke er hospitalsindlagte (dvs. individer, der er begrænset modtagelige overfor COVID-19).

Hvilke resultater ændrede sig da vi øgede antallet af studiedeltagere? Vi har nu robust evidens for at syv genetiske regioner er statistisk signifikant associeret med alvorlig COVID-19 (Figur 2) på henholdsvis kromosom 3, 6, 9, 12, 19 og 21 samt en ekstra region på kromosom 3, der er associeret med begrænset modtagelighed for COVID-19, altså det som figur 1 angiver som partial-susceptibility. Vi mener at vores signifikante fund er resultatet af den høje kvalitet som data vores globale bidragende studier har. Mange af regionerne blev identificeret ved hjælp af Genetics of Mortality in Critical Care (GenOMICC) studiet (Pairo-Castineira et al.), som gjorde det muligt for os at fordoble antallet af cases, især med COVID-19 patienter, som var kritisk syge og hospitalsindlagte.

Nye fund tyder på at immunitet og lungefunktion muligvis bidrager til udviklingen af alvorlig COVID-19

De seneste GWAS analyser identificerede syv forskellige genomiske regioner, der gav styrket evidens for at alvorligheden COVID-19 kan forklares med forstyrrelser af immunsystemets gener. Vi udførte først en analyse for at identificere genetiske regioner, der er associeret med at patienter oplever alvorlige COVID-19 symptomer (dvs. Hospitalsindlagte patienter). Vi fandt regioner på kromosom 3, 6, 9, 12, 19 og 21 (Figur 2), der indeholder gener som regulerer immunsystemet eller spiller en rolle i lungesygdomme. Hvad betyder hver af de genetiske regioner?

Figur 2. Et Manhattan plot der viser resultaterne for en GWAS analyse af alvorlig COVID-19 baseret på 8.638 hospitalsindlagte COVID-19 cases and 1,7 millioner kontroller. Analysen identificerede uafhængige signifikante associationer, der er vist med røde bokse omkring genetiske “toppe”, som rejser sig over den røde horisontale linje, der repræsenterer den forudbestemte statistiske p-værdi grænse. Og det er udover vores tidligere identificerede association på kromosom 3. Ved hver region er der indikeret nærvedliggende gener med en potential biologisk relevans. Se fodnoten i vores første blog post for en forklaring på denne type plot.

Kromosom 3

Vi bekræftede vores fund fra juli 2020, hvor vi identificerede en association mellem genetiske varianter i en region på kromosom 3 og både alvorlig COVID-19 og med begrænset modtagelighed for COVID-19 partial-susceptibility. (Denne region er også blevet rapporteret i andre nye studier inklusiv Ellinghaus et al, Shelton et al, Pairo-Castineira et al og Roberts et al.) Denne region på kromosom 3 er tæt på flere kendte immunrelaterede gener, der koder for chemokine receptorer, inklusiv CXCR6, CCR1, CCR3, and CCR9.

Kromosom 6

Vi identificerede også genetiske varianter i en region tæt på genet FOXP4 (på kromosom 6), som spiller en rolle i udvikling af lungekræft. Det skal bemærkes at de genetiske varianter, der er associeret til alvorlig COVID-19 i vores studie er hyppigere i nogle befolkninger end andre. Genetikere bruger genetiske varianters hyppighed til at estimere den potentielle effekt varianterne har på en givet sygdom eller et givet træk. Jo sjældnere en variant er, jo mere sandsynligt er det at varianten forårsager en øget risiko for en sygdom eller et træk. Den variant vi har identificeret tæt på FOXP4 anses for at være sjælden i Europæere, hvor den har en hyppighed på 1% i befolkningen. Men den er hyppigere blandt øst-asiatiske (39%) og latinamerikanske (18%) befolkninger, så vi forstår endnu ikke hvilken effekt varianten har på alvorligheden af COVID-19.

Derudover identificerede vi en anden uafhængig region på kromosom 6 i det såkaldte major histocompatibility complex (MHC), en genetisk region der indeholder gener, der koder for proteiner, der spiller en vigtig rolle i vores immunsystem. Men effekten fra denne region varierede på tværs af de forskellige deltagende studier og vi er ikke sikre på om dette signal er specifikt for en bestemt patientgruppe.

Kromosom 9

Du har måske hørt nyheder om at blodtype kunne hænge sammen med COVID-19: blodtype A skulle give højere risiko og blodtype O skulle formindske risiko. Dette har været publiceret både i New England Journal of Medicine og et såkaldt preprint af et 23andme-studie. I vores første blog-post skrev vi, at COVID-19 HGI ikke kunne finde noget i den genetiske region, hvor blodtype er kodet, i ABO regionen af kromosom 9. Nu, med en fordobling af antallet af prøver vi analyserer, er der faktisk et signal i denne region. I lighed med signalet på kromosom 6 er signalet dog diffust og vi er usikre om det gælder for bestemte patientgrupper.

Kromosom 12

På kromosom 12 har vi fundet signaler tæt på OAS gen-gruppen, som koder for en aktivator for et antiviralt enzym, og således fungerer mod virus infektioner. Disse gen-varianter har også tidligere været sammenkædet også med kronisk lymfatisk leukæmi.

Kromosom 19

På kromosom 19 fandt vi to regioner af interesse. Den første er nær genet DPP9, et gen som kendes fra lunge-fibrose-forskning. Interessant nok er dette protein i familie med DPP4, som er et andet protein vi ved hænger sammen med hvordan virus fra corona-familien bryder ind i vores celler, specielt virus af typen Middle East Respiratory Syndrome (MERS).

Den anden region på dette kromosom indeholder en gen-variant nær genet TYK2. Varianter i dette gen er tidligere blevet sammenkædet med primære immundefekter - lidelser, hvor patienter har nedsat immun-respon og en øget sårbarhed overfor infektioner.

En kendt gen-variant i TYK2 er tidligere blevet sammenkædet med risiko for adskillige autoimmune sygdomme, såsom f.eks. lupus erythematosus og leddegigt. Det er dog den form af varianten, som beskytter mod disse to sygdomme, som vi observerer øger risikoen for COVID-19. Det betyder, at selvom det har været diskuteret at bruge eksisterende medicin mod autoimmune sygdomme, så kræver dette nok en del mere forskning.

Kromosom 21

Endelig findes der på kromosom 21 et signal nær generne IFNAR2 og IL10RB. Vi tror dette signal er spændende fordi IFNAR2 laver en del af et immunologisk molekyle som hedder en interferon receptor. Disse er vigtige for antiviral immunitet. Der findes kliniske studier af om man kan bruge interferoner til behandling af de tidlige stadier af COVID-19 infektioner, men der er stadig meget vi ikke ved. Interessant nok fandt vi, at flere af gen-varianterne i alvorligt COVID-19-syge patienter gav et stærkere signal i kvinder i forhold til i mænd. Vi vil bruge vores øgede antal af prøver til at forsøge at afdække denne forskel nærmere.

En region på kromosom 3 sammenkædes med begrænset COVID-19 modtagelighed

COVID-19 HGI konsortiet har også gennemført analyser af såkaldt begrænset COVID-19 modtagelighed. Det vil sige patienter som har haft påvist positive COVID-19 prøver, men som ikke er blevet indlagt på hospitalet. I denne analyse har vi identificeret regioner på kromosom 3, 9 og 21 (Figur 3). De fleste af disse regioner overlapper med dem vi fandt i analysen af alvorlig COVID-19 (Figur 2). Men derudover fandt vi én region på kromosom 3, som indeholder adskillige gener, som er uafhængige af de tidligere beskrevne. Vi er usikre på hvad driver denne sammenhæng (rød boks, figur 3).

Figure 3. Et Manhattan plot som viser GWAS resultater for begrænset COVID-19 modtagelighed. Plottet er baseret på 30.937 COVID-19 tilfælde og 1.5 millioner kontroller. Denne analyse identificerede et uafhængigt signal for vores definition af begrænset COVID-19 modtagelighed. Signalet er markeret med en rød boks. Toppene i plottet som rækker op over den røde vandrette linje, viser de steder hvor vi ser signaler som er stærkere end vores valgte p-værdi grænse, altså grænsen for statistisk signifikans. Herudover er regionerne på kromosom 3, 9 og 21 også klare signaler i denne analyse. Se desuden fodnote fra vores første blog-post for yderligere forklaring af hvordan man læser dette plot.

Næste skridt

Vi er begejstrede for at rapportere de seneste fund bagved genetikken for COVID-19 infektioner. Det er dog vigtigt at huske, at selvom GWAS hjælper os med at identificere disse gen-regioner, så er mere forskning påkrævet for at finde ud af hvilke biologiske mekanismer, der faktisk ligger til grund for sygdommens alvorlighed.

I lighed med andre studier, så bidrager disse seneste resultater med ekstra evidens for hvordan menneskelig gen-variation kan påvirke udviklingen af alvorlig COVID-19, muligvis gennem hvordan patienters immunreaktion forløber når de inficeres med SARS-CoV-2. Flere forskerhold bruger disse GWAS resultater til opfølgende analyser, for at afdække de biokemiske processer som kan lede til alvorlig COVID-19. De kan således give indsigter i sygdomsforløb og øge den kliniske forståelse af sygdommen. Herudover bliver der lige nu lavet analyser som hjælper med kaste lys på de mere komplicerede gen-regioner, som f.eks den på kromosom 3, hvor flere gener findes samme sted. En tidligere blog-post beskriver dette bedre, dog med forskere som målgruppe.

Som det illustreres af det øgede antal COVID-19 prøver fra juli til oktober, så udvider vi hele tiden vores studie. Ved næste data freeze i December 2020 vil vi gentage vores analyse med en øget studie-størrelse, og forhåbentlig replikere de fund som er beskrevet i denne blog-post, samt muligvis finde nye signaler. Herudover arbejder vi på hvordan vi bedre kan fintune både case- og kontrol-definitioner til fremtidige analyser. Gennem disse nye studier kan vi forhåbentlig forbedre vores forståelse af hvordan gen-varianter påvirker COVID-19.

Acknowledgements

Særlig tak til Shea Andrews og Andrea Ganna for feedback. Herudover en særlig tak til de studier der er nye i denne data freeze (Figur 4).

Figure 4: En liste over partnere der har bidraget til COVID-19 HGI. Tilpasset fra et foredrag Andrea Ganna holdt om COVID-19 HGI ved the American Society of Human Genetics’ årlige møde i oktober 2020.