News

Αρχικό κείμενο γραμμένο από Brooke Wolford και Kumar Veerapen στα αγγλικά, μετάφραση στα ελληνικά από Αθανάσιο Κουσαθανά και Ειρήνη Μαρούλη, εκ μέρους της κοινοπραξίας COVID-19 HGI.

Το COVID-19 HGI είναι μια παγκόσμια κοινοπραξία επιστημόνων για την μελέτη του ανθρώπινου γονιδιώματος και της γενετικής ποικιλομορφίας που σχετίζεται με την ασθένεια COVID-19.

Αποποίηση ευθυνών: Πρώτον, σας ενημερώνουμε ότι αυτή η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη. Παρόλο που ήδη έχουμε αρχίσει να κάνουμε ανακαλύψεις, χρειαζόμαστε περισσότερα δείγματα για να αποκτήσουμε μια καλύτερη και αδιάσειστη κατανόηση του αν υπάρχει γενετική βάση στην προδιάθεση κάποιων ανθρώπων να προσβάλλονται πιο εύκολα από τον κορωνοϊό ή κορωναϊό (εναλλακτική ορθογραφία: κορονοϊό ή κοροναϊό) καθώς και εμφάνιση μεγαλύτερων ή μικρότερων επιπλοκών στην υγεία τους όταν νοσήσουν από COVID-19. Όσο περισσότερα δείγματα προσθέτουμε στη μελέτη μας, τόσο πιο σίγουροι θα είμαστε ότι οι παρατηρήσεις και τα ευρήματά μας είναι αξιόπιστα, αντιπροσωπευτικά και επαναλήψιμα σε διαφορετικές ομάδες ασθενών. Δεύτερον, δηλώνουμε ότι με βάση τα αποτελέσματά μας μέχρι τώρα, δεν μπορούμε να εκτιμήσουμε την πιθανότητα να έχετε σοβαρά συμπτώματα COVID-19 δεδομένης μιας γενετικής σας προδιάθεσης. Οι χρήστες των αποτελεσμάτων μας δεν πρέπει να χρησιμοποιούν τα ευρήματά μας για τη διάγνωση των ασθενών με COVID-19 με βάση τον γονότυπο τους και θα πρέπει πάντα να μιλούν με έναν ειδικό γιατρό για να καθοδηγήσουν τις ιατρικές επιλογές. Τέλος, εάν υπάρχουν περιπτώσεις όπου το λεξιλόγιο εδώ είναι άγνωστο, στείλτε μας ένα μήνυμα ηλεκτρονικού ταχυδρομείου στη διεύθυνση hgi-faq@icda.bio - θα χαρούμε να ενημερώσουμε τις πληροφορίες με μεγαλύτερη σαφήνεια. Τις επόμενες εβδομάδες, θα διατεθούν πρόσθετες πληροφορίες που θα εξηγούν έννοιες ή ορολογία. Εν τω μεταξύ, μπορείτε να μελετήσετε τον οδηγό στα αγγλικά σχετικά με κάποιες βασικές γνώσεις της γενετικής.

Η πανδημία COVID-19 έχει επηρεάσει την καθημερινή ζωή των κοινωνιών σε όλο τον κόσμο. Επιστήμονες παγκοσμίως ο εργάζονται σκληρά για να κατανοήσουν καλύτερα τον ιό και την ασθένεια. Αντιπροσωπεύουμε μια τέτοια ομάδα - το COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) - μια διεθνή ομάδα γενετιστών που επικεντρώθηκε στον εντοπισμό της ανθρώπινης γενετικής ποικιλομορφίας που επηρεάζει τις αποκρίσεις στη λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-2 (κορωνοϊό) και την επακόλουθη ασθένειά της, COVID-19. Δουλεύοντας μαζί, διερευνούμε πως το DNA ενός ατόμου μπορεί να επηρεάσει την πιθανότητα κάποιος να αναπτύξει COVID-19 και αν το κάνει, πόσο βαριά θα αρρωστήσει.

Ο σχεδιασμός της μελέτης COVID-19 της πρωτοβουλίας HGI

Στη μελέτη μας, συγκρίνουμε τη γενετική ποικιλομορφία μεταξύ ατόμων που κατατάσσονται σε ομάδα μελέτης (ασθενείς), δηλαδή, ατόμων που νοσηλεύονται και έχουν θετικό τεστ για τον ιό SARS-CoV-2, με άτομα που κατατάσσονται σε ομάδα ελέγχου (μάρτυρες) που είναι άτομα από τον γενικό πληθυσμό που δεν έχουν θετικό τεστ για τον κορωνοϊό. Αυτή η σύγκριση ονομάζεται Genome Wide Association Study (GWAS), στα ελληνικά, Αναλύσεις Ευρείας Σάρωσης Γονιδιώματος.

Δείτε αυτό το βίντεο ή infographic για μια επεξηγηματική εξήγηση της τεχνικής GWAS! Μέχρι τον Ιούλιο του 2020, έχουμε συνδυάσει αποτελέσματα από οκτώ διαφορετικές μελέτες που περιλαμβάνουν συνολικά 3.199 ασθενείς και 897.488 μάρτυρες.

Η κοινοπραξία COVID-19 HGI ανακαλύπτει μια γενετική παραλλαγή που σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου COVID-19

Το σχήμα 1, παραπάνω, δείχνει μια περίληψη των πιο πρόσφατων αποτελεσμάτων από την κοινοπραξία COVID-19 HGI. Αυτό το σχήμα ονομάζεται διαγραμματική απεικόνιση Μανχάταν και μπορείτε ανατρέξτε στην υποσημείωση στο τέλος του άρθρου για μια πλήρη περιγραφή αυτής της απεικόνισης. Εν ολίγοις, μια διαγραμματική απεικόνιση Μανχάταν χρησιμοποιείται για την απεικόνιση της συσχέτισης μεταξύ ενός χαρακτηριστικού (π.χ. COVID-19) και των γενετικών παραλλαγών σε ολόκληρο το γονιδίωμα του ατόμου. Στο σχήμα 1, παρατηρούμε μια στατιστικά σημαντική περιοχή στο χρωμόσωμα 3 (παρατηρήστε τη διακεκομμένη μαύρη κατακόρυφη γραμμή πάνω από το χρωμόσωμα 3, όπως υποδεικνύεται στον οριζόντιο άξονα). Μερικές φορές, όπως εδώ, μια περιοχή περιλαμβάνει πολλά γονίδια που βρίσκονται το ένα κοντά στο άλλο. Επομένως θα χρειαστεί επιπλέον έρευνα για να εντοπίσουμε με μεγαλύτερη ακρίβεια τον αριθμό των πιθανών γονιδίων που εμπλέκονται στη σοβαρότητα της νόσου COVID-19. Η περιοχή που προσδιορίζεται στο χρωμόσωμα 3 έχει αλληλοεπικάλυψη με πολλά γονίδια (δείτε όλα τα ονόματα των γονιδίων που αναφέρονται στο Σχήμα 2). Δεν είναι σαφές ποιο συγκεκριμένο γονίδιο εντός αυτής της στενής περιοχής σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου COVID-19. Ωστόσο, έχουμε κάποια ενδιαφέροντα υποψήφια γονίδια! Για παράδειγμα υπάρχουν πολλά γονίδια που σχετίζονται με χημειοκίνες σε αυτήν την περιοχή, όπως τα CXCR6 και CCR1. Οι χημειοκίνες ελέγχουν την κίνηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού μας συστήματος και είναι κρίσιμες για τη σωστή λειτουργία του έμφυτου (φυσικού) ανοσοποιητικού συστήματος. Το γονίδιο SLC6A20 βρίσκεται επίσης σε αυτήν την περιοχή και είναι υπεύθυνο για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης, η οποία είναι γνωστό ότι σχετίζεται με το γονίδιο ACE2. Η πρωτεΐνη ACE2 είναι σαν μια πόρτα που χρησιμοποιεί ο ιός SARS-CoV-2 για είσοδο στα κύτταρα μας (Σχήμα 3). Αυτό σημαίνει ότι γενετική ποικιλομορφία στο SLC6A20 θα μπορούσε να επηρεάζει την είσοδο του ιού! Αυτά τα αποτελέσματα από την ανακάλυψη γενετικών συσχετίσεων αποτελούν το πρώτο βήμα της ερευνητικής διαδικασίας.

Συγκρίνοντας τα αποτελέσματά μας με αυτά άλλων μελετών

Μπορεί να έχετε ακούσει στις ειδήσεις ότι ο τύπος αίματος φαίνεται να σχετίζεται με τη νόσο COVID-19, με τον τύπο Α να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο και τον τύπο Ο να είναι προστατευτικός. Ένα πρόσφατο άρθρο του περιοδικού που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine (NEJM) περιέγραψε μια ανάλυση γενετικής συσχέτισης για σοβαρή εκδήλωση COVID-19 (π.χ. νοσηλεία με αναπνευστική ανεπάρκεια) σε 1,980 άτομα από την Ιταλία και την Ισπανία (και επαληθεύτηκε επίσης από τη μελέτη 23andMe). Σε αυτή τη μελέτη, το γονίδιο της ομάδας αίματος ΑΒΟ στο χρωμόσωμα 9 φαίνεται να σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με τη νόσο COVID-19. Ωστόσο, αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε αιμοδότες ως μάρτυρες στην ανάλυσή που έκανε και οι αιμοδότες τείνουν να έχουν ομάδα τύπου Ο, οπότε μπορεί να μην είναι η ιδανική ομάδα σύγκρισης με άτομα που έχουν προσβληθεί από κορωνοϊό. Συναφή αποτελέσματα προκύπτουν από τα δεδομένα μας: από την διαγραμματική απεικόνιση Μανχάταν στο Σχήμα 1, μπορείτε να δείτε ότι δεν παρατηρούμε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα (δηλ. σημεία/τελείες που να βρίσκονται πάνω από την κόκκινη γραμμή που υποδηλώνει πιθανώς σημαντικό γονίδιο) στο χρωμόσωμα 9. Αυτό σημαίνει ότι η ανάλυση του COVID-19 HGI, η οποία περιλαμβάνει δεδομένα από τη μελέτη στο NEJM, δεν υποστηρίζει τη συσχέτιση του γονιδίου της ομάδας αίματος ΑΒΟ σε αυτό το στάδιο. Χρειαζόμαστε μεγαλύτερο δείγμα για να διευκρινίσουμε αν αυτή η περιοχή του γονιδιώματος σχετίζεται με τη νόσο COVID-19.

Αναγνωρίζοντας τους περιορισμούς της μελέτης μας

Κανένας σχεδιασμός μελέτης δεν είναι τέλειος και θα θέλαμε να επισημάνουμε μερικούς περιορισμούς στην έρευνά μας. Πρώτον, τα αποτελέσματα που περιγράφονται παραπάνω είναι προκαταρκτικά και προέκυψαν από την υποβολή δεδομένων μέχρι τον Ιούλιο του 2020. Ενώ έχουμε αρκετά δείγματα για να κάνουμε κάποιες αρχικές παρατηρήσεις, μεγαλύτερα δείγματα σε μελλοντικές επαναλήψεις της ανάλυσης θα μας βοηθήσουν να έχουμε περισσότερη εμπιστοσύνη στα συμπεράσματά μας. Παρόλο που διαθεσιμότητα μεγαλύτερου δείγματος δυστυχώς σημαίνει ότι περισσότεροι άνθρωποι έχουν μολυνθεί με SARS-CoV-2, ταυτόχρονα όμως βελτιώνει την ικανότητά μας να βρούμε συσχετίσεις μεταξύ της γενετικής του ξενιστή και της νόσου COVID-19.

Δεύτερον, ο ορισμός της σοβαρότητας της νόσου μπορεί να ποικίλει από μια μεμονωμένη μελέτη στην άλλη. Επιπλέον, για τα άτομα στην ομάδα ελέγχου (άτομα μάρτυρες) κάνουμε την υπόθεση στην ανάλυσή μας ότι δεν έχουν COVID-19, αλλά γνωρίζουμε ότι υπάρχουν πολλά ασυμπτωματικά άτομα στην κοινότητα, οπότε ορισμένοι από αυτούς τους «μάρτυρες» ενδέχεται στην πραγματικότητα να έχουν προσβληθεί από τον ιό. Ωστόσο, αυτοί οι περιορισμοί μπορούν να ξεπεραστούν με την αύξηση του αριθμού των επιβεβαιωμένων ατόμων με COVID-19 και των μαρτύρων: όσο περισσότερα δείγματα αναλύουμε, τόσο χαμηλότερος είναι ο κίνδυνος παρατήρησης ενός ψευδώς θετικού ευρήματος λόγω των περιορισμών του σχεδιασμού της μελέτης. Και μόλις εντοπιστεί ένα θετικό εύρημα, μπορούμε να επικεντρωθούμε σε μια μικρότερη μελέτη με έναν πιο ακριβή ορισμό των ομάδων ασθενών και μαρτύρων για να επικυρώσουμε το αρχικό εύρημα. Συνοψίζοντας, η χρήση των γενετικών μας ευρημάτων για την απόκτηση πληροφοριών σχετικών με τους μηχανισμούς της νόσου απαιτεί επιπλέον έρευνα.

Τα επόμενα μας βήματα

Προκειμένου να αντιμετωπίσουμε τους περιορισμούς σχετικά με το μέγεθος του δείγματος, συνεχίζουμε να δεχόμαστε υποβολή δεδομένων από τους ερευνητές της κοινοπραξίας. Η επόμενη ανάλυση θα πραγματοποιηθεί στα τέλη Σεπτεμβρίου και τα αποτελέσματα θα κυκλοφορήσουν στις αρχές Οκτωβρίου 2020. Ελπίζουμε να αποκτήσουμε περισσότερες πληροφορίες στην επόμενη έκδοση αποτελεσμάτων, η οποία αναμένεται να περιλαμβάνει δείγμα έως και 50% μεγαλύτερο από αυτό που έχουμε τώρα. Περιμένουμε επίσης να συλλέξουμε περισσότερα δεδομένα με περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με τα συμπτώματα ασθενών με COVID-19. Ελέγξτε ξανά εδώ για να διαβάσετε τι μάθαμε τον Οκτώβριο του 2020!

Χρησιμοποιώντας τα προκαταρκτικά μας αποτελέσματα, αρχίζει η εργασία του ντετέκτιβ. Η κοινοπραξία μας και άλλοι επιστήμονες μπορούν να πραγματοποιήσουν επιπρόσθετες μελέτες για να κατανοήσουν καλύτερα τις βιολογικές διεργασίες που επηρεάζονται από αυτά τα γονίδια και πώς αυτά μπορεί να σχετίζονται με συνέπειες για τους νοσούντες με COVID-19. Εάν θέλετε περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με αυτές τις επιπρόσθετες μελέτες, επισκεφθείτε αυτόν τον σύνδεσμο. Για παράδειγμα, μία από αυτές τις μελέτες θα διερευνήσει πώς η γενετική παραλλαγή στο χρωμόσωμα 3 που εντοπίσαμε σχετίζεται με την πορεία της υγείας ειδικά των νοσηλευόμενων ασθενών με τα πιο βαριά συμπτώματα.

Σε αυτό το στάδιο, είμαστε ενθουσιασμένοι που κατανοούμε περισσότερο τα γενετικά μας ευρήματα με την ελπίδα ότι θα μπορέσουν να οδηγήσουν σε καλύτερη κλινική διαχείριση ασθενών με COVID-19 ή σε θεραπείες για τη νόσο.

Επιπλέον πηγές

Για να διαβάσετε περισσότερα για το COVID-19 Host Genetics Initiative, δείτε την κάλυψη στον δημοφιλή τύπο.

Washington Post

Vanity Fair

NY Times

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε τις Rachel Liao, Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, Alina Chan, Sophie Limou, Shea Andrews και Jamal Nasir για τα στοχαστικά σχόλια και αναθεωρήσεις στο πρωτότυπο κείμενο.

Υποσημείωση

Μια διαγραμματική απεικόνιση Μανχάταν (ονομάζεται έτσι επειδή οι κορυφές στο γράφημα μοιάζουν με τον ορίζοντα της Νέας Υόρκης), είναι μια κοινή απεικόνιση των αποτελεσμάτων της Ανάλυσης Ευρείας Σάρωσης Γονιδιώματος. Ο οριζόντιος άξονας x («Χρωμόσωμα») εμφανίζει τις θέσεις των γενετικών παραλλαγών στα 23 χρωμοσώματα (οι άνθρωποι έχουν 22 ζεύγη χρωμοσωμάτων συν έναν συνδυασμό χρωμοσωμάτων φύλου Χ και Υ). Η κατακόρυφη γραμμή ή ο άξονας y εμφανίζει ένα μέτρο στατιστικής σημαντικότητας που ονομάζεται «τιμή p», μετασχηματισμένο σε αρνητική λογαριθμική κλίμακα. Κάθε σημείο στο γράφημα εμφανίζει τη στατιστική σημαντικότητα (τιμή p) της συσχέτισης μεταξύ μιας γενετικής παραλλαγής σε μια δεδομένη χρωμοσωμική θέση (που ονομάζεται SNP (πολυμορφισμός ή γενετική παραλλαγή), προφέρεται "σνιπ") με τη νόσο όπως εκτιμάται σε κάθε άτομο. Όσο υψηλότερο είναι το σημείο στον κατακόρυφο άξονα, τόσο πιθανότερο είναι αυτό το SNP να σχετίζεται με το μετρούμενο χαρακτηριστικό (π.χ., σοβαρότητα COVID-19). Η μεθοδολογία μας είναι συντηρητική: ενώ πολλές μελέτες απαιτούν τιμή p μικρότερη από 0.05 για να θεωρηθεί ένα εύρημα σημαντικό, εμείς απαιτούμε τιμή p μικρότερη από 0.00000005 (υποδεικνύεται από την κόκκινη γραμμή) για να βελτιώσουμε την εμπιστοσύνη στα ευρήματά μας. Εάν το σημείο είναι υψηλότερο από την κόκκινη γραμμή, θεωρούμε ότι η γενετική συσχέτιση είναι «στατιστικά σημαντική» και, ως εκ τούτου, μπορούν να σχεδιαστούν πειράματα για περαιτέρω επικύρωση και κατανόηση της βιολογικής σημασίας των γενετικών παραλλαγών (SNP) που εντοπίστηκαν.