Αποτελέσματα COVID-19 HGI για Data Freeze 4 (Οκτώβριος 2020)

24 Νοεμβρίου 2020
Γράφτηκε από τους Jamal Nasir, Brooke Wolford και Kumar Veerapen για λογαριασμό του COVID-19 HGI
Επεξεργασία από τους Emi Harry, Atanu Kumar Dutta και Rachel Liao
Μετάφραση από Αθανάσιο Κουσαθανά (Athanasios Kousathanas) και Ειρήνη Μαρούλη (Eirini Marouli)

Σημείωση: Το COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) αντιπροσωπεύει μια κοινοπραξία που περιλαμβάνει πάνω από 1000 επιστήμονες από περισσότερες από 54 χώρες, οι οποίοι συνεργάζονται και μοιράζονται δεδομένα, ιδέες, συλλέγουν δεδομένα από ασθενείς και στοχεύουν στην ευρύτερη διάδοση των ευρημάτων. Για μια εισαγωγή στο σχεδιασμό της μελέτης μας και τα αποτελέσματα από τον Ιούλιο του 2020 (πάγωμα δεδομένων 3), διαβάστε την εναρκτήρια δημοσίευση του ιστολογίου μας. Η έρευνά μας είναι επαναληπτική και συνοψίζουμε τα νέα αποτελέσματα μέσω αναρτήσεων ιστολογίου και στην περιοχή των αποτελεσμάτων στον ιστότοπο μας. Τέλος, εάν κάποια λέξη εδώ είναι άγνωστη σε εσάς, στείλτε μας ένα μήνυμα ηλεκτρονικού ταχυδρομείου στη διεύθυνση hgi-faq@icda.bio - θα χαρούμε να ενημερώσουμε τις πληροφορίες που παρουσιάζουμε εδώ για μεγαλύτερη σαφήνεια. Τις επόμενες εβδομάδες, θα διατεθούν πρόσθετες πληροφορίες που θα εξηγούν έννοιες ή ορολογία. Εν τω μεταξύ, ρίξτε μια ματιά σε αυτόν τον πόρο (στα αγγλικά) για να ενημερωθείτε σχετικά με κάποιες βασικές γνώσεις γενετικής.

Η πρωτοβουλία COVID-19 Host Genetics προσθέτει επιπλέον δείγματα, εντοπίζει σημαντικές γενετικές περιοχές που σχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου COVID-19

Τον Ιούλιο του 2020, παρουσιάσαμε αποτελέσματα σχετικά με τον εντοπισμό γενετικών παραλλαγών του ανθρώπου που συσχετίστηκαν με σοβαρή COVID-19 (επιλέξτε την καρτέλα για τα αποτελέσματα της έκδοσης 3 εδώ) και το προϊόν μιας μελέτης ευρείας σάρωσης του γονιδιώματος (Genome Wide Association -GWAS) σε 3.199 ασθενείς με COVID-19 και 897.488 μάρτυρες (ανατρέξτε στην ανάρτηση ιστολογίου για το ευρύ κοινό για περισσότερες πληροφορίες). Έκτοτε, έχουμε αυξήσει τον αριθμό των ασθενών σχεδόν δέκα φορές, συνολικά πάνω από 30.000 ασθενείς COVID-19 και 1.47 εκατομμύρια μάρτυρες, συνδυάζοντας δεδομένα από 34 μελέτες σε 16 χώρες. Μπορείτε να βρείτε τη λίστα συνεργατών εδώ. Ένα διάγραμμα για την ανάλυση του συνόλου δεδομένων μας παρουσιάζεται στο Σχήμα 1.

Σχήμα 1: Ορισμός ασθενών και μαρτύρων για καθεμία από τις αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν στην έρευνά μας. Να σημειωθεί, ο SARS-CoV-2 είναι ο ιός που προκαλεί την ασθένεια COVID-19. Το σχήμα είναι προσαρμογή από την παρουσίαση από Andrea Ganna (στα αγγλικά) για το COVID-19 HGI στο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής (ASHG) τον Οκτώβριο του 2020.

Ποια αποτελεσματα άλλαξαν με την αύξηση του δείγματος; Τώρα παρέχουμε ισχυρές ενδείξεις για επτά γενετικές περιοχές που σχετίζονται με σοβαρή εκδήλωση της ασθένειας COVID-19 (Σχήμα 2), στα χρωμοσώματα 3,6,9,12,19 και 2; και ένα επιπλέον σήμα στο χρωμόσωμα 3 που σχετίζεται με μερική ευαισθησία για την ασθένεια COVID-19 (Σχήμα 3). Πιστεύουμε ότι τα στατιστικά σημαντικά ευρήματά μας είναι αποτέλεσμα υψηλής ποιότητας δεδομένων από όλα τα διεθνή κέντρα που συμμετέχουν. Πολλές από αυτές τις γενετικές περιοχές εντοπίστηκαν και από την μελέτη Γενετικής της θνησιμότητας και κρίσιμης φροντίδας (GenOMICC) (Pairo-Castineira et al), η οποία επέτρεψε διπλασιασμό του αριθμού των ασθενών, ειδικά ασθενών με COVID-19 που νόσησαν βαριά και νοσηλεύτηκαν.

Νέα ευρήματα εμπλέκουν το ανοσοποιητικό σύστημα και τη λειτουργία των πνευμόνων ως πιθανούς παράγοντες στην ανάπτυξη σοβαρού COVID-19

H τελευταία ανάλυση ευρείας σάρωσης του γονιδιώματος (GWAS) εντόπισε επτά σημαντικές διαφορετικές χρωμοσωμικές περιοχές που ενισχύουν τα ήδη υπάρχοντα στοιχεία σχετικά με το ότι η σοβαρότητα εκδήλωσης COVID-19 θα μπορούσε να αποδοθεί σε διαταραχή του ανοσοποιητικού συστήματος. Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση συσχέτισης ανάμεσα στις χρωμοσωμικές περιοχές και ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρά συμπτώματα COVID-19 (δηλαδή, ασθενείς που έχουν νοσηλευτεί). Προσδιορίσαμε επιτυχώς περιοχές στα χρωμοσώματα 3, 6, 9, 12, 19 και 21 (Σχήμα 2) που φέρουν γονίδια που ρυθμίζουν την ανοσία ή έχουν ρόλο σε πνευμονικές παθήσεις.

Σχήμα 2: απεικόνιση Μανχάταν που δείχνει τα αποτελέσματα GWAS για σοβαρή εκδήλωση COVID-19 σε 8.638 ασθενείς και 1.7 εκατομμύρια μάρτυρες. Η ανάλυση εντόπισε ανεξάρτητες σημαντικές συσχετίσεις όπως υποδεικνύονται από τα κόκκινα κουτιά γύρω από γενετικές «κορυφές» που ανεβαίνουν πάνω από την κόκκινη οριζόντια γραμμή, η οποία αντιπροσωπεύει το προκαθορισμένο όριο στατιστικής σημαντικότητας p-value threshold. Αυτές οι συσχετίσεις είναι επιπλέον των προηγουμένων συσχετίσεων στο χρωμόσωμα 3. Οι γενετικοί τόποι επισημαίνονται από τα κοντινά γονίδια με πιθανή βιολογική σημασία. Ανατρέξτε στην υποσημείωση της πρώτης μας ανάρτησης ιστολογίου για μια εξήγηση αυτής της απεικόνισης δεδομένων.

Τι υποδεικνύει το σήμα σε καθεμία από αυτές τις χρωμοσωμικές περιοχές? Διαβάστε παρακάτω:

Χρωμόσωμα 3

Επαληθεύσαμε τα προηγούμενα ευρήματα από τον Ιούλιο του 2020, όπου είχαμε εντοπίσει μια σχέση μεταξύ γενετικών παραλλαγών στο χρωμόσωμα 3 και της σοβαρότητας της ασθένειας COVID-19. (Αυτή η περιοχή έχει επίσης αναφερθεί σε άλλες πρόσφατες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των Ellinghaus et al, Shelton et al, Pairo-Castineira et al., και Roberts et al.) Αυτή η περιοχή του χρωμοσώματος 3 βρίσκεται κοντά σε αρκετά γνωστά γονίδια που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα για υποδοχείς χημειοκινών, συμπεριλαμβανομένων των CXCR6, CCR1, CCR3 και CCR9 γονιδίων.

### Χρωμόσωμα 6

Εντοπίσαμε γενετικές παραλλαγές σε μια περιοχή πλησιέστερη στο γονίδιο FOXP4 (στο χρωμόσωμα 6), το οποίο έχει ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τη σοβαρότητα εκδήλωσης COVID-19 στη μελέτη μας έχουν υψηλότερη συχνότητα σε ορισμένους πληθυσμούς σε σχέση με άλλους. Οι γενετιστές χρησιμοποιούν τις συχνότητες γενετικών παραλλαγών για να εντοπίσουν πιθανές επιπτώσεις αυτών των παραλλαγών σε ένα δεδομένο χαρακτηριστικό ή ασθένεια. Όσο πιο σπάνια είναι μια γενετική παραλλαγή, τόσο πιο πιθανό είναι ότι αυτή η παραλλαγή μπορεί να έχει επίδραση σε ένα χαρακτηριστικό ή ασθένεια. Η γενετική παραλλαγή που ανιχνεύτηκε κοντά στο FOXP4 θεωρείται σπάνια στους Ευρωπαίους, όπου εμφανίζεται στο 1% του πληθυσμού. Ωστόσο, εμφανίζεται πιο συχνά στους πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας (39%) και των Ισπανών / Λατίνων (18%), οπότε δεν κατανοούμε ακόμη την επίδραση που μπορεί να έχει στη σοβαρότητα της ασθένειας COVID-19.

Επιπλέον, εντοπίσαμε μια δεύτερη ανεξάρτητη περιοχή στο χρωμόσωμα 6 στο κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC), μια περιοχή που περιέχει γονίδια που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή σημαντικών πρωτεϊνών του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, η επίδραση της παρουσίας γενετικών παραλλαγών σε αυτήν την περιοχή ήταν πολύ διαφορετική ανάμεσα στις μελέτες και δεν είμαστε σίγουροι αν αυτό το στατιστικό εύρημα είναι αληθινό μόνο για έναν συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Χρωμόσωμα 9

Μπορεί να έχετε παρακολουθήσει τα νέα σχετικά με έναν συγκεκριμένο τύπο αίματος που σχετίζεται με τη νόσο COVID-19: ο τύπος αίματος Α προσδίδει υψηλότερο κίνδυνο και ο τύπος Ο είναι προστατευτικός. Η μελέτη αυτή δημοσιεύθηκε στο περιοδικό New England Journal of Medicine και σε ένα προσχέδιο της μελέτης 23andMe. Στην πρώτη ανάρτηση ιστολογίου, αναφέραμε ότι η κοινοπραξία COVID-19 HGI δεν εντόπισε την περιοχή στο χρωμόσωμα 9 που σχετίζεται με την ομάδα αίματος ABO. Τώρα, με τον διπλασιασμό του μεγέθους του δείγματος, παρατηρούμε μια προστατευτική γενετική συσχέτιση σε αυτήν την περιοχή. Ωστόσο, παρόμοια με την συσχέτιση MHC που παρατηρήθηκε στο χρωμόσωμα 6, αυτή η συσχέτιση ήταν πολύ διαφορετική ανάμεσα στις μελέτες και δεν είμαστε σίγουροι αν αυτό το σήμα είναι αληθινό μόνο για έναν συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

### Χρωμόσωμα 12

Στο χρωμόσωμα 12, εντοπίσαμε συσχετίσεις κοντά στο σύμπλεγμα γονιδίων OAS που κωδικοποιούν για αντιϊκούς ενεργοποιητές περιοριστικών ενζύμων που λειτουργούν ως προστατευτικός μηχανισμός έναντι ιών. Οι συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές σε αυτήν την περιοχή έχουν προηγουμένως αποδειχθεί ότι σχετίζονται με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία έχοντας προστατευτικό αποτέλεσμα.

Χρωμόσωμα 19

Εντοπίσαμε δύο περιοχές στο χρωμόσωμα 19. Η πρώτη είναι κοντά στο DPP9, ένα γονίδιο που είναι γνωστό ότι εμπλέκεται σε αυξημένο κίνδυνο για ίνωση των πνευμόνων. Είναι ενδιαφέρον ότι η πρωτεΐνη DPP9 σχετίζεται στενά με το DPP4, η οποία είναι η πρωτεΐνη που επηρεάζει την ικανότητα ενός άλλου κορωνοϊού να εισέλθει σε ανθρώπινα κύτταρα - τον ιό που προκαλεί το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (MERS).

Η δεύτερη γονιδιωματική περιοχή που προσδιορίζεται στο χρωμόσωμα 19 περιλαμβάνει μια γενετική παραλλαγή που είναι κοντά στο γονίδιο ΤΥΚ2. Παραλλαγές στο γονίδιο TYK2 έχουν παρατηρηθεί προηγουμένως σε ασθενείς με πρωτογενή σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας - καταστάσεις όπου ένα άτομο έχει μειωμένη απόκριση στη διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος και αυξημένη ευαισθησία σε ιογενείς μολύνσεις.

Μία πολύ γνωστή γενετική παραλλαγή στο ΤΥΚ2 σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο πολλαπλών αυτοάνοσων νοσημάτων (π.χ. λύκος και ρευματοειδής αρθρίτιδα) σε άτομα που έχουν αυτήν την παραλλαγή (δεν είναι όλες οι παραλλαγές κακές και αυτή είναι προστατευτική). Η ίδια γενετική παραλλαγή στο TYK2 σχετίζεται σημαντικά με τη σοβαρή COVID-19 στη μελέτη μας. Οι υπάρχουσες θεραπείες για αυτοάνοσες ασθένειες που στοχεύουν στο TYK2 θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του COVID-19, ωστόσο απαιτείται περισσότερη έρευνα, επειδή η γενετική παραλλαγή στο TYK2 έχει αντίθετη επίδραση μεταξύ αυτοάνοσων ασθενειών (δρά προστατευτικά) και COVID-19 (δρά αυξάνοντας τον κίνδυνο).

Χρωμόσωμα 21

Τέλος, η γενετική συσχέτιση στο χρωμόσωμα 21 είναι κοντά στα γονίδια IFNAR2 και IL10RB. Σημειώνουμε ότι αυτό το γενετικό σήμα είναι αρκετά ενδιαφέρον επειδή το γονίδιο IFNAR2 κωδικοποιεί μια υπομονάδα ενός ανοσολογικού μορίου που ονομάζεται υποδοχέας ιντερφερόνης, ο οποίος είναι σημαντικός για την αντϊική ανοσία. Οι κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη για τη χρήση ιντερφερονών ως θεραπεία σε ασθενείς στα πρώιμα στάδια εκδήλωσης COVID-19, αλλά απαιτείται περαιτέρω μελέτη. Είναι επίσης ενδιαφέρον ότι η γενετική παραλλαγή που σχετίζεται με τη σοβαροτητα εκδήλωσης COVID-19 παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες. Ως εκ τούτου, βελτιώνουμε τη συλλογή δειγμάτων με σκοπό να μελετήσουμε τις γενετικές συσχετίσεις ανάμεσα σε άνδρες και γυναίκες.

Μια επιπρόσθετη περιοχή στο χρωμόσωμα 3 σχετίζεται με μερική ευαισθησία για COVID-19

Η COVID-19 HGI κοινοπραξία διεξήγαγε επίσης μια ανάλυση για τη συσχέτιση χρωμοσωμικών περιοχών με ασθενείς με μερική ευαισθησία στο COVID-19 (δηλαδή, ασθενείς με θετικό τεστ για COVID-19, οι οποίοι δεν είχαν νοσηλευτεί). Εντοπίσαμε περιοχές στα χρωμοσώματα 3, 9 και 21 (Σχήμα 3). Οι περισσότερες από αυτές τις περιοχές αλληλεπικαλύπτονται με αυτές που εντοπίσαμε στην ανάλυση για σοβαρή εκδήλωση COVID-19 (Σχήμα 2). Ωστόσο, εντοπίσαμε μια επιπρόσθετη περιοχή στο χρωμόσωμα 3 που περιέχει πολλά γονίδια, αλλά δεν είμαστε σίγουροι ποιο είναι το γονίδιο σε αυτήν την περιοχή που οδηγεί αυτή τη συσχέτιση (κόκκινο κουτί στο σχήμα 3).

Σχήμα 3: Απεικόνιση Μανχάταν που δείχνει τα αποτελέσματα της ανάλυσης ευρείας σάρωσης (GWAS) για μερική ευαισθησία εκδήλωσης COVID-19 σε 30.937 ασθενείς COVID-19 και 1.5 εκατομμύρια μάρτυρες. Η ανάλυση εντόπισε επιπλέον μια ανεξάρτητη σημαντική συσχέτιση με τη μερική ευαισθησία στον COVID-19 (υποδεικνύεται από το κόκκινο κουτί γύρω από τις γενετικές «κορυφές» που εμφανίζεται πάνω από την κόκκινη οριζόντια γραμμή η οποία αντιπροσωπεύει το προκαθορισμένο στατιστικό όριο p-value), εκτός από περιοχές που σχετίζονται με τη σοβαρότητα COVID-19 στα χρωμόσωμα 3, 9 και 21. Δείτε την υποσημείωση της πρώτης μας ανάρτησης ιστολογίου για μια εξήγηση αυτής της οπτικοποίησης δεδομένων.

Τα επόμενα βήματα μας

Είμαστε ενθουσιασμένοι να αναφέρουμε ότι τα τελευταία μας ευρήματα εξηγούν περαιτέρω την πιθανή γενετική αιτιολογία για την σοβαρή εκδήλωση COVID-19. Ωστόσο, είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι ενώ οι αναλύσεις ευρείας σάρωσης γονιδιώματος (GWAS) μας βοηθούν να εντοπίσουμε αυτές τις περιοχές, απαιτείται περισσότερη έρευνα για τον προσδιορισμό των πραγματικών αιτιωδών γονιδίων σε αυτές τις περιοχές καθώς και των βιολογικών μηχανισμών που εμπλέκονται στη σοβαρότητα της νόσου.

Σύμφωνα με άλλες μελέτες, τα τελευταία μας αποτελέσματα παρέχουν πρόσθετες ενδείξεις ότι ανθρώπινες γενετικές παραλλαγές μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη σοβαρής εκδήλωσης COVID-19, πιθανώς μέσω της επίδρασης στην ανοσολογική απόκριση σε ένα άτομο που έχει μολυνθεί από τον ιό SARS-CoV-2. Αρκετές ομάδες επιστημόνων χρησιμοποιούν τα αποτελέσματα των GWAS αναλύσεών μας για παρεταίρω έρευνα με σκοπό να αποκαλύψουν τις βιοχημικές οδούς που εμπλέκονται στη σοβαρή εκδήλωση COVID-19. Αυτές οι έρευνες μπορεί να παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για την κατανόηση της εξέλιξης της νόσου καθώς επίσης για την καλύτερη κατανόηση της κλινικής εικόνας και διαχείρισης των ασθενών. Οι συνεχιζόμενες αναλύσεις και έρευνες που γίνονται από την επιστημονική κοινότητα βοηθούν στον εντοπισμό του αιτιώδους γονιδίου, όταν μια συσχετιζόμενη περιοχή περιέχει πολλά υποψήφια γονίδια, όπως στο χρωμόσωμα 3. Επιπλέον έρευνα θα προσπαθήσει να προσδιορίσει ποιοι συγκεκριμένοι ιστοί ενδεχομένως επηρεάζονται από αυτές τις γενετικές παραλλαγές (για περισσότερα, διαβάστε αυτήν την πρόσφατη ανάρτηση ιστολογίου στα αγγλικά).

Όπως φαίνεται από την αύξηση των ατόμων που συμπεριλαμβάνονται στη μελέτη μας, από τον Ιούλιο έως τον Οκτώβριο, η έρευνά μας συνεχώς επεκτείνεται. Στο επόμενο πάγωμα δεδομένων τον Δεκέμβριο του 2020, θα επαναλάβουμε την ανάλυσή μας με αυξημένο μέγεθος δείγματος, το οποίο ελπίζουμε να επαληθεύσει τα ευρήματά μας σε αυτήν την ανάρτηση και ενδεχομένως να εντοπίσει νέες γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τη νόσο COVID-19. Επιπλέον, βελτιώνουμε τον τρόπο με τον οποίο καθορίζουμε τις ομάδες ασθενών και μαρτύρων για τις μελλοντικές αναλύσεις. Μέσω αυτών των πρόσθετων γενετικών μελετών ελπίζουμε ότι μπορούμε να συνεισφέρουμε στην κατανόηση των τρόπων μέσω των οποίων μια γενετική παραλλαγή επηρεάζει τη σοβαρότητα της ασθένειας COVID-19 αλλά και τη μερική ευαισθησία στην εκδήλωση COVID-19.

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε τους Shea Andrews και Andrea Ganna για τα προσεκτικά σχόλια και αναθεωρήσεις. Θα θέλαμε ιδιαίτερα να αναγνωρίσουμε όλες τις επιμέρους μελέτες που συνέβαλαν στα αποτελέσματα της μελέτης μας (Σχήμα 4).

Σχήμα 4: Λίστα συνεργατών που συνέβαλαν στην κοινοπραξία COVID-19 HGI. Προσαρμογή από την παρουσίαση από Andrea Ganna για το COVID-19 HGI στη Συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής τον Οκτώβριο του 2020.