Αποτελέσματα COVID-19 HGI για Data Freeze 5 (Ιανουάριος 2021)

2 Μαρτίου 2021

Γράφτηκε από τους Minttu Marttila, Annika Faucon, Nirmal Vadgama, Shea Andrews, Brooke Wolford, και Kumar Veerapen για λογαριασμό του COVID-19 HGI

Μετάφραση από Αθανάσιο Κουσαθανά (Athanasios Kousathanas) και Ειρήνη Μαρούλη (Eirini Marouli)

Σημείωση: Το COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) αντιπροσωπεύει μια κοινοπραξία που περιλαμβάνει πάνω από 2000 επιστήμονες από περισσότερες από 54 χώρες, οι οποίοι συνεργάζονται και μοιράζονται δεδομένα, ιδέες, συλλέγουν δεδομένα από ασθενείς και στοχεύουν στην ευρύτερη διάδοση των ευρημάτων. Για μια εισαγωγή στο σχεδιασμό της μελέτης παρακαλούμε διαβάστε την εναρκτήρια δημοσίευση του ιστολογίου μας. Η έρευνά μας είναι επαναληπτική και συνοψίζουμε τα νέα αποτελέσματα μέσω αναρτήσεων ιστολογίου και στην περιοχή των αποτελεσμάτων στον ιστότοπο μας. Τέλος, εάν κάποια λέξη εδώ είναι άγνωστη σε εσάς, στείλτε μας ένα μήνυμα ηλεκτρονικού ταχυδρομείου στη διεύθυνση hgi-faq@icda.bio - θα χαρούμε να ενημερώσουμε τις πληροφορίες που παρουσιάζουμε εδώ για μεγαλύτερη σαφήνεια. Τις επόμενες εβδομάδες, θα διατεθούν πρόσθετες πληροφορίες που θα εξηγούν έννοιες ή ορολογία. Εν τω μεταξύ, ρίξτε μια ματιά σε αυτόν τον πόρο (στα αγγλικά) για να ενημερωθείτε σχετικά με κάποιες βασικές γνώσεις γενετικής.

Το επιστημονικό άρθρο αυτής της έκδοσης δεδομένων είναι διαθέσιμο στο medRXiv.

Το τελευταίο πάγωμα δεδομένων (έκδοση 5) αυξάνει το μέγεθος των δειγμάτων και την ισχύ των γενετικών ευρημάτων

Το COVID-19 HGI έχει δείξει επανειλημμένα ισχυρά γενετικά σήματα στις προηγούμενες εκδόσεις μας και αντιπροσωπεύει τη μεγαλύτερη μελέτη συσχετισμού σε ολόκληρο το γονιδίωμα (GWAS) στην ιστορία: τόσο όσον αφορά τους συμμετέχοντες στη μελέτη (> 2 εκατομμύρια άτομα) όσο και τον αριθμό των συνεργατών (> 2.000 επιστήμονες). Εδώ, περιγράφουμε τα αποτελέσματα από την τελευταία έκδοση παγώματος δεδομένων 5. Στο προηγούμενο πάγωμα δεδομένων (έκδοση 4), αναφέραμε την ταυτοποίηση ανθρώπινων γενετικών παραλλαγών που σχετίζονται με σοβαρή COVID-19 (δείτε τις αναρτήσεις ιστολογίου μας για μη επιστήμονες σχετικά με την κυκλοφορία δεδομένων 3 και 4). Προσδιορίσαμε αυτές τις παραλλαγές μέσω της ανάλυσης GWAS σε περισσότερους από 30.000 ασθενείς με COVID-19 (δηλ. ασθενείς) και 1.47 εκατομμύρια άτομα χωρίς COVID-19 (δηλαδή, μάρτυρες). Στο πάγωμα δεδομένων 5, έχουμε αυξήσει περαιτέρω το μέγεθος του δείγματος σε σχεδόν 50.000 ασθενείς με COVID-19 και πάνω από 2 εκατομμύρια μάρτυρες, συνδυάζοντας δεδομένα από 47 μελέτες σε 19 χώρες (Σχήμα 1). Αυξάνοντας το μέγεθος του δείγματος, βελτιώνουμε επίσης την εμπιστοσύνη στα ευρήματά μας. Σε αυτό το πάγωμα δεδομένων, προσπαθήσαμε επίσης να βελτιώσουμε την ποικιλομορφία των πληθυσμών. Η μελέτη γενετικών παραγόντων σε διαφορετικούς πληθυσμούς βοηθά να κατανοήσουμε καλύτερα τις γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν τη σοβαρότητα εκδήλωσης COVID-19 σε όλο τον πλανήτη. Από τις 47 συμμετέχουσες μελέτες, 19 περιλάμβαναν μη ευρωπαϊκούς πληθυσμούς.

Σχήμα 1: Κατάλογος των συντελεστών COVID-19 HGI για την απελευθέρωση παγώματος δεδομένων 5. Από τις 47 μελέτες που συνέβαλαν, οι 19 περιελάμβαναν μη ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Προσαρμόστηκε από την παρουσίαση Andrea Ganna στις 25 Ιανουαρίου 2021.

Δομή μελέτης

Όπως στα προηγούμενα παγώματα δεδομένων, συνεχίζουμε να εξετάζουμε τρεις φαινότυπους (Σχήμα 2): Α) Άτομα κρίσιμα άρρωστοι με το COVID-19 (καταλήγοντας σε αναπνευστική υποστήριξη ή πεθαίνοντας από COVID-19), Β) Νοσηλεία για COVID-19 και Γ) Μόλυνση με SARS-CoV-2-κορωνοϊό. Αυτές οι αναλύσεις στοχεύουν στην καταγραφή γενετικών χαρακτηριστικών που σχετίζονται τόσο με την ευαισθησία όσο και με τη σοβαρότητα στον κορωνοϊό και τη νόσο COVID-19. Η τελευταία ανάλυση (Ανάλυση Γ) στοχεύει στην ανίχνευση γενετικών παραλλαγών που συμβάλλουν στη μόλυνση από κορωνοϊό. Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε όλες τις περιπτώσεις, ανεξάρτητα από την παρουσία ή τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης, οι ορισμοί των ομάδων ασθενών και μαρτύρων και τα μεγέθη δείγματος παρουσιάζονται στο Σχήμα 2.

Σχήμα 2: Ορισμός ομάδων ασθενών και μαρτύρων για καθεμία από τις αναλύσεις στο πάγωμα δεδομένων 5. Σημειώστε ότι ο κορωνοϊός είναι ο ιός που προκαλεί τη νόσο COVID-19. Προσαρμόστηκε από την παρουσίαση Andrea Ganna στις 25 Ιανουαρίου 2021.

Οι περιοχές του γονιδιώματος που σχετίζονται με τη νόσο COVID-19 κατευθύνουν προς την έμφυτη ανοσία και τη δυσλειτουργία των πνευμόνων

Κατά τη συλλογή των γενετικών δεδομένων που παρήγαγαν οι ερευνητές, πραγματοποιήσαμε την ανάλυση GWAS σύμφωνα με τους ορισμούς στο Σχήμα 2. Προηγουμένως, στο πάγωμα δεδομένων 4, παρουσιάσαμε νέα γενετικά σήματα ως προς την ευαισθησία και τη σοβαρότητα της νόσου COVID-19 σε 7 περιοχές χρωμοσωμάτων. Αυτές οι περιοχές κατευθύνουν προς αιτιολογία στην έμφυτη ανοσία και τη δυσλειτουργία των πνευμόνων, ευρήματα που βρίσκονται σε συμφωνία με την κλινική κατανόηση των μολύνσεων από κορωνοϊό. Στο πάγωμα δεδομένων 5, εντοπίσαμε 15 στατιστικά σημαντικές χρωμοσωμικές περιοχές: 1 περιοχή ήταν σημαντική μόνο στην ανάλυση για σοβαρή νόσο (ανάλυση Α); 11 περιοχές έχουν μεγαλύτερη επίδραση στην ανάλυση σοβαρότητας της νόσου (ανάλυση Β) σε σχέση με την ανάλυση παρουσίας λοίμωξης (ανάλυση Γ); και 4 από αυτές τις περιοχές χρωμοσωμάτων είναι ειδικές για αναφερόμενη λοίμωξη από κορωνοϊό (ανάλυση Γ). Στο Σχήμα 3, παρουσιάζουμε μια γραφική αναπαράσταση αυτών των αποτελεσμάτων ως μια εικόνα Μαϊάμι (ένα άλλο γράφημα παρόμοιο με την απεικόνιση Μανχάταν). Αυτός ο τύπος απεικόνισης ονομάστηκε εικόνα Μαϊάμι καθώς μοιάζει στον ορίζοντα της πόλης του Μαϊάμι όταν αντανακλάται στο νερό. Είναι σαν μια διπλή απεικόνιση Μανχάταν αντιπαραβάλοντας σε ένα γράφημα τα αποτελεσματα δύο αναλύσεων.

.

Ο ρόλος των δειγμάτων από πολλές εθνότητες

Κατανοούμε ότι με πολλές γενετικές μελέτες, η εθνοτική ποικιλομορφία στη συλλογή δειγμάτων αποτελεί μείζονα ανησυχία (περιγράφεται εδώ). Ως εκ τούτου, στοχεύσαμε να βελτιώσουμε την εθνοτική ποικιλομορφία στη συλλογή δειγμάτων μας καθώς η μελέτη μας μεγάλωσε (Σχήμα 4). Η βελτιωμένη προσπάθεια συλλογής δειγμάτων μας οδήγησε στον εντοπισμό νέων γενετικών παραγόντων που σχετίζονται με την ασθένεια COVID-19 (τα προηγούμενα αποτελέσματά μας συζητούνται σε αναρτήσεις ιστολογίου στην Έκδοση 3 και Έκδοση 4). Με την ταυτόχρονη αναγνώριση των γενετικών παραγόντων κινδύνου και χρησιμοποιώντας τις αναλυτικές μεθόδους μας, μπορούμε να παρατηρήσουμε γενετικές παραλλαγές εντός ή κοντά σε γονίδια.

Μέχρι στιγμής, τα περισσότερα γονίδια που προσδιορίσαμε κατευθύνουν προς κυτταρικούς μηχανισμούς, τον έλεγχο του ανοσοποιητικού συστήματος και την καρδιακή λειτουργία. Ο προσδιορισμός αυτών των παραγόντων κινδύνου μπορεί τελικά να οδηγήσει σε θεραπείες στοχεύοντας τα γονίδια που ανιχνεύσαμε σε αυτήν την μελέτη.

Σχήμα 4: Επισκόπηση των μελετών που συμβάλλουν στην κοινοπραξία COVID-19 HGI από μεγάλες ομάδες εθνοτήτων σε μετα-αναλύσεις. Στο πάγωμα δεδομένων 5, 19 μελέτες συνέβαλαν σε μη ευρωπαϊκούς πληθυσμούς: 7 Αφρο-αμερικανικοί, 5 αμερικανικοί πληθυσμοί με μίξη με άλλες εθνότητες, 4 Ανατολικής Ασίας, 2 Νότιας Ασίας και 1 Αραβικός πληθυσμός. Τα σχήματα που μοιάζουν με διαμάντια δείχνουν το δραστικό μέγεθος δείγματος που λαμβάνονται από διαφορετικές γεωγραφικές τοποθεσίες.

(δραστικό μέγεθος δείγματος είναι το μέγεθος του δείγματος που απαιτείται για την επίτευξη του ίδιου επιπέδου ακρίβειας με εάν το δείγμα ήταν απλό τυχαίο δείγμα).

Βρήκαμε 9 νέες περιοχές χρωμοσωμάτων που σχετίζονται με το COVID-19. Στην ανάλυση Α, για κρίσιμη ασθένεια COVID-19, αυτές περιλαμβάνουν χρωμοσωμικές περιοχές κοντά σε δύο γονίδια: LZTFL1 στο χρωμόσωμα 3 και TAC4 στο χρωμόσωμα 17. Η πρωτεΐνη LZTFL1 ρυθμίζει τη μεταφορά πρωτεϊνών στη κυτταρική μεμβράνη στο επίπεδο των βλεφαρίδων του κυττάρου. Οι βλεφαρίδες είναι τριχοειδείς δομές που εκτείνονται από το κυτταρικό σώμα. Βρίσκονται σε αεραγωγούς, πνεύμονες και πολλά άλλα όργανα. Το LZTFL1 συμμετέχει επίσης στις ανοσολογικές αντιδράσεις. Η πρωτεΐνη TAC4 συμβάλει στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και του ανοσοποιητικού συστήματος.

Για την ανάλυση Β, σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με νόσο COVID-19, βρήκαμε συσχετισμούς σε παραλλαγές κοντά σε 4 γονίδια. Πρώτον, εντοπίσαμε μια περιοχή χρωμοσώματος στο THBS3 στο χρωμόσωμα 1. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη THBS3 που εκφράζεται στην καρδιά και υπερεκφράζεται σε καρδιακές παθήσεις. Δεύτερον, εντοπίσαμε μια περιοχή στο SCN1A στο χρωμόσωμα 2. Παραλλαγές στο γονίδιο SCN1A έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν επιληψία και επιληπτικές κρίσεις. Τρίτον, εντοπίσαμε μια περιοχή χρωμοσώματος στο TMEM65 στο χρωμόσωμα 8. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη TMEM65 που έχει ρόλο στην καρδιακή ανάπτυξη, ρύθμιση της καρδιακής μεταβίβασης και λειτουργία της καρδιάς. Μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στο μεταβολισμό της ενέργειας των κυττάρων. Συγκεκριμένα, η παραλλαγή που προσδιορίστηκε στην ανάλυσή μας για το TMEM65 έχει συχνότητα 12% στην Ανατολική Ασία και 1% στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Οι συχνότητες αλληλόμορφων περιγράφουν την ποσότητα γενετικής ποικιλομορφίας σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο ή γονιδιωματική περιοχή. Τέλος, εντοπίσαμε μια περιοχή χρωμοσώματος στο KANSL1 στο χρωμόσωμα 17. Έχει προταθεί ότι η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από αυτό το γονίδιο, KANSL1, έχει ρόλο στις νευρωνικές διεργασίες.

Τέλος, στην ανάλυση Γ, για όλους τους ασθενείς με λοίμωξη με κορωνοιό, 3 νέες συσχετίσεις βρέθηκαν σε περιοχές κοντά στα γονίδια, ZBTB11 στο χρωμόσωμα 3, DNAH5 στο χρωμόσωμα 5 και PPP1R15A στο χρωμόσωμα 19. Πρώτον, εντοπίσαμε μια περιοχή στο γονίδιο ZBTB11 στο χρωμόσωμα 3. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ZBTB11 η οποία έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την ανάπτυξη ανοσοκυττάρων. Δεύτερον, εντοπίσαμε μια περιοχή στο DNAH5 στο χρωμόσωμα 5. Οι γενετικές παραλλαγές στο DNAH5 έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν πρωτοπαθή δυσκινησία των κροσσών και ελαττωματική κίνηση των βλεφαρίδων του κυττάρου, που οδηγεί σε επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις του θώρακα, συμπτώματα σε αυτιά / μύτη / λαιμό, βρογχίτιδα και θέματα γονιμότητας. Τέλος, εντοπίσαμε μια περιοχή χρωμοσώματος κοντά στο PPP1R15A στο χρωμόσωμα 19. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη PPP1R15A που ελέγχει την διακοπή της κυτταρικής ανάπτυξης και τον κυτταρικό θάνατο σε απόκριση σε βλάβη του DNA, ή σε αρνητικά σήματα ανάπτυξης ή σε εσφαλμένη δομή πρωτεΐνης.

Τα γονίδια που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ασθένεια COVID-19. Τα γονίδια που εμπλέκονται στην πνευμονική και καρδιακή λειτουργία και στις νευρωνικές διαδικασίες αποτελούν επίσης μέρος των ευρημάτων μας. Οι καρδιακές παθήσεις έχουν προηγουμένως αναφερθεί ως παράγοντας ευαισθησίας στην ασθένεια COVID-19 και συμπτώματα σχετικά με το νευρικό σύστημα αναφέρθηκαν επίσης να συσχετίζονται με τη νόσο COVID-19.

Η συσχέτιση δεν σημαίνει αιτιώδη σχέση

Οι παράγοντες κινδύνου που εντοπίστηκαν σε μελέτες συσχέτισης ενδέχεται να μην δείχνουν αιτιώδη βάση για μόλυνση από κορωνοϊό ή σοβαρότητα εκδήλωσης COVID-19. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήσαμε μια μέθοδο που ονομάζεται Μεντελιανή Τυχαιοποίηση (MR) που χρησιμοποιεί γονιδιωματικές πληροφορίες για να συμπεράνει αιτιώδεις συσχετίσεις. Η MR είναι μια μέθοδος που χρησιμοποιεί γενετικές παραλλαγές που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν ενός δεδομένου παράγοντα έκθεσης (π.χ. Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ)) για να εξετάσει την αιτιώδη επίδραση του παράγοντα αυτού στην εκδήλωση της νόσου. Για μια πιο προσεκτική ματιά, περιγράψαμε την MR σε μια πρόσφατη δημοσίευση ιστολογίου (που απευθύνεται στο επιστημονικό κοινό). Στους τρεις φαινότυπους COVID-19 (που αντιστοιχούν στις αναλυσεις Α,Β,Γ), εντοπίσαμε στατιστικά σημαντικές αιτιώδεις συσχετίσεις μεταξύ των τριών προσδιορισμών COVID-19 και 6 παραγόντων έκθεσης (από τα 38 επιλεγμένα χαρακτηριστικά τα οποία ελεγξαμε, Εικόνα 4). Διαπιστώσαμε ότι γενετικά προβλεπόμενος υψηλότερος ΔΜΣ συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο μόλυνσης από SARS-CoV-2 και νοσηλεία για COVID-19. Αυτό το αποτέλεσμα επιβεβαιώνει ευρήματα από μελέτες συσχέτισης, οι οποίες αναφέρουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής εκδήλωσης COVID-19 που σχετίζεται με αυξημένο ΔΜΣ. Επιπλέον, το γενετικά προβλεπόμενο κάπνισμα συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας από COVID-19.

Σχήμα 5: Γενετικές συσχετίσεις (άνω διάγραμμα) και αιτιακές εκτιμήσεις Μεντελιανής τυχαιοποίησης (κάτω διάγραμμα) μεταξύ 38 φαινοτύπων με την σοβαρότητα της ασθένειας COVID-19 και με την ταυτοποιημένη μόλυνση με SARS-CoV-2. Οι φαινότυποι αναφέρονται στον άξονα Χ και τα χαρακτηριστικά COVID-19 στον άξονα Υ. Το μπλέ αντιπροσωπεύει την αρνητική γενετική συσχέτιση (προστατευτική) με COVID-19 και το κόκκινο αντιπροσωπεύει θετική γενετική συσχέτιση (αύξηση κινδύνου) σε σχέση με την ασθένεια COVID-19. Τα μεγαλύτερα τετράγωνα αντιστοιχούν σε πιο στατιστικά σημαντική συσχέτιση. Αιτιώδεις εκτιμήσεις που περνούν ένα όριο στατιστικής σημασίας επισημαίνονται με αστερίσκο.

Μια παγκόσμια συνεργατική προσπάθεια κατανόησης της γενετικής της νόσου COVID-19

Στην τρέχουσα παγκόσμια κρίση της πανδημίας COVID-19, αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν τη δύναμη μιας παγκόσμιας προσπάθειας 47 διαφορετικών συντελεστών. Συνολικά, εντοπίσαμε 15 γονιδιωματικές περιοχές που σχετίζονται με την ευαισθησία μόλυνσης από τον ιό και τη σοβαρότητα εκδήλωσης της ασθένειας COVID-19. Για να διερευνήσουμε περαιτέρω τις σχέσεις αιτίου-αιτιατού, χρησιμοποιήσαμε επιπλέον στατιστικές μεθόδους(΄όπως, Μεντελιανή Τυχαιοποίηση) για να προσδιορίσουμε 6 χαρακτηριστικά με στατιστικά σημαντική σχέση αιτίου-αιτιατού με τη νόσο COVID-19. Προς το παρόν, ολοκληρώνουμε τα αποτελέσματά μας σε ένα επιστημονικό άρθρο. Καθώς συνεχίζουμε την έρευνά εν μέσω της παγκόσμιας πανδημίας COVID-19, το COVID-19 HGI θα παράγει επαναληπτικά γενετικά αποτελέσματα. Δουλεύοντας μαζί, μπορούμε να δημιουργήσουμε ισχυρά ευρήματα που απαιτούνται για την καλύτερη κατανόηση των βιολογικών παραγόντων και της κλινικής παρουσίασης της νόσου COVID-19.

Ευχαριστίες

Ευχαριστίες στον Andrea Ganna, PhD για προσεκτικά σχόλια και σχόλια.