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RESULTADOS DE COVID-19 HGI A DÍA 2 DE JULIO DE 2020
September 25, 2020
Escrito en inglés por Brooke Wolford y Kumar Veerapen, traducido al español por Alicia Utrilla, Ricardo Verdugo, Ruth Zárate, Carolina Medina-Gómez, David Gómez-Cabrero, Elena Carnero, Jordi Pérez-Tur, Israel Fernández, Carmen L. Cadilla, Andrés Moreno, Adriana Garmendia y Leire Moya en nombre del COVID-19 HGI
Descargos de responsabilidad: En primer lugar, tenga en cuenta que se trata de una investigación en curso. Aunque ya estamos haciendo descubrimientos, necesitamos más muestras para tener una comprensión sólida de la contribución genética a las diversas complicaciones del COVID-19. Cuantas más muestras agreguemos a nuestro estudio, más convencidos estaremos de que las asociaciones que observamos existen y son representativas en diferentes grupos de pacientes. En segundo lugar, no podemos estimar su probabilidad de tener una manifestación grave de COVID-19 en función de su genética. Los usuarios de nuestros resultados no deben utilizar nuestros hallazgos con fines de diagnóstico para pacientes con COVID-19 en función de su genotipo y siempre deben hablar con un profesional de la salud para guiar sus decisiones médicas. Finalmente, si no está familiarizado con el vocabulario aquí empleado, envíenos un correo electrónico a hgi-faq@icda.bio. Estaremos encantados de actualizar la información en nuestra web para mayor claridad. En las próximas semanas, pondremos a su disposición información adicional que explique los conceptos o terminología. Mientras tanto, consulte este recurso para revisar los conceptos básicos de la genética.La pandemia de COVID-19 ha afectado la vida cotidiana de las sociedades de todo el mundo. A nivel global, los científicos están trabajando arduamente para comprender mejor el virus y la enfermedad. Los miembros de la COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) representamos uno de esos grupos. Somos un equipo internacional de genetistas enfocados en identificar la variación genética humana que influye en las respuestas a la infección por SARS-CoV-2 y la consecuente enfermedad COVID-19. Trabajando juntos, queremos establecer qué partes del ADN de una persona pueden influir en si alguien desarrolla COVID-19 y, de ser así, la gravedad de la enfermedad.
El diseño del estudio COVID-19 HGI
En nuestro estudio, comparamos la variación genética entre casos, personas que tienen una prueba positiva para SARS-CoV-2 y están hospitalizadas, con controles que son personas de la población general que no tienen una prueba positiva de COVID-19. Este tipo de comparación se denomina estudio de asociación del genoma completo o GWAS (siglas en inglés). ¡Vea este vídeo o infografía para obtener una explicación ilustrada de GWAS! A julio de 2020, hemos combinado los resultados de ocho estudios diferentes para un total de 3.199 casos y 897.488 controles.
El COVID-19 HGI descubre variaciones genéticas asociadas a la gravedad de COVID-19
La Figura 1, arriba, muestra un resumen visual de los resultados más recientes del COVID-19 HGI. A este tipo de figuras se les conoce como gráficos de Manhattan (consulte la nota a pie de página para obtener una descripción completa de esta visualización). En resumen, se utiliza un gráfico de Manhattan para representar asociaciones entre un rasgo (por ejemplo, COVID-19) y variaciones genéticas en todo el genoma. Observamos una región estadísticamente significativa en el cromosoma 3 (vea la línea vertical punteada sobre el cromosoma 3, como se indica en el eje horizontal). A veces, una región incluye varios genes cercanos entre sí y son necesarias investigaciones adicionales para reducir la región estadísticamente significativa al gen específico implicado en la gravedad del COVID-19. La región identificada en el cromosoma 3 se solapa con múltiples genes (vea los genes enumerados en la Figura 2). No está claro qué gen específico dentro de esta estrecha región está asociado con la gravedad del COVID-19. Sin embargo, ¡tenemos algunas pistas interesantes! Hay varios genes relacionados con las quimiocinas en esta región, como CXCR6 y CCR1. Las quimiocinas controlan el movimiento de las células inmunitarias y son fundamentales para que el sistema inmunológico innato funcione correctamente. El gen SLC6A20 también se encuentra en esta región y produce una proteína que se une a ACE2. La proteína ACE2 es como una puerta que usa el virus SARS-CoV-2 para entrar en nuestras células (Figura 3). ¡Esto significa que es posible que la variación genética en SLC6A20 esté influyendo en la entrada del virus! Estos resultados de nuestro descubrimiento de asociaciones genéticas son solo el primer paso en el proceso de investigación.
Comparación de nuestros resultados con los de otros estudios
Es posible que haya escuchado en las noticias que el tipo de sangre parece estar asociado con COVID-19, y que el tipo de sangre A se correlaciona con un mayor riesgo mientras que el tipo O sería protector. Un artículo reciente publicado en la revista científica “New England Journal of Medicine (NEJM)” describió un análisis de asociación genética para COVID-19 grave (por ejemplo, hospitalización con insuficiencia respiratoria) en 1.980 personas de Italia y España (replicado también por 23andMe). En este estudio, el gen del grupo sanguíneo ABO en el cromosoma 9 parece estar significativamente asociado con COVID-19. Sin embargo, este estudio utilizó donantes de sangre como grupo de control en su análisis, y los donantes de sangre tienden a tener más individuos de tipo O, por lo que podrían no ser el grupo ideal para una comparación con personas que han presentado COVID-19. Nuestros datos parecen confirmar esta sospecha: como se puede ver en el gráfico de Manhattan en la Figura 1, no observamos un resultado significativo (es decir, puntos que se elevan por encima de la línea roja) en el cromosoma 9. Esto significa que el análisis de COVID-19 HGI, que incluye los datos utilizados en el estudio publicado en el NEJM, no respalda la asociación con el gen de grupos sanguíneos ABO en este estadio. Necesitaremos más datos para aclarar en el futuro si esta región está o no asociada con COVID-19.
Limitaciones de nuestro estudio
Ningún diseño de estudio es perfecto y nos gustaría resaltar algunas limitaciones de nuestra investigación. En primer lugar, los resultados descritos anteriormente son preliminares y provienen de la recopilación de datos de julio de 2020. Aunque nuestra muestra ya es lo suficientemente grande como para observar algunas asociaciones, la siguiente ronda de análisis realizada en muestras más grandes nos permitirá obtener resultados más robustos. Si bien una muestra más grande significa, lamentablemente, que la pandemia no ha disminuido, permitirá que los resultados se utilicen para mejorar nuestra comprensión del vínculo entre la genética del paciente y el curso de la enfermedad.
En segundo lugar, la definición de la gravedad de la enfermedad puede variar de un estudio individual a otro. Además, se presume que los controles no tienen COVID-19, pero sabemos que hay muchos individuos asintomáticos, por lo que algunos de estos "controles" podrían estar enfermos con COVID-19. Sin embargo, estas limitaciones se pueden contrarrestar aumentando el número de casos y controles evaluados: cuantas más muestras analicemos, menor será el riesgo de observar una señal de falso positivo debido a las limitaciones del diseño del estudio. Y una vez identificada una señal positiva, podemos centrarnos en un estudio más pequeño con definiciones más específicas para nuestro caso y grupos de control para validar el hallazgo. En última instancia, utilizar nuestros descubrimientos genéticos para obtener información sobre los mecanismos de la enfermedad requiere investigaciones adicionales.
Los siguientes pasos
Teniendo en cuenta el reducido número de muestras actual, y para sobrepasar esta limitación, seguimos aceptando la entrega de datos procedentes de estudios colaborativos. El próximo análisis tendrá lugar a finales de septiembre y los resultados se presentarán a principios de octubre de 2020. Con esta siguiente entrega esperamos mejorar nuestro conocimiento, puesto que se prevé un incremento del 50% con respecto al actual tamaño de muestra. Asimismo, esperamos recopilar un conjunto de datos más extenso con información más precisa sobre los síntomas observados en pacientes con COVID-19. ¡Vuelva aquí para leer lo que hemos aprendido en octubre de 2020!
Usando nuestros resultados preliminares, comienza el trabajo de detective. Nuestro consorcio y otros científicos pueden realizar estudios adicionales para comprender mejor los procesos biológicos afectados por estos genes y cómo eso podría ser relevante para los resultados de COVID-19. Si desea obtener más detalles sobre los estudios de seguimiento, diríjase a este enlace. Uno de estos estudios explorará cómo esta variación genética se asocia con los resultados específicamente entre los pacientes hospitalizados más gravemente afectados. Estamos entusiasmados con la idea de comprender mejor nuestros hallazgos genéticos con la esperanza de que puedan conducir a un mejor manejo clínico de los pacientes COVID-19 o tratamientos de la enfermedad.
Recursos adicionales
Para saber más sobre la iniciativa COVID-19 HGI, consulte su cobertura en prensa:
Agradecimientos
Gracias a Rachel Liao, Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, Alina Chan, Sophie Limou, Shea Andrews y Jamal Nasir por sus valiosos comentarios y revisiones.
Nota a pie de página
Un gráfico de Manhattan (llamado así por su parecido con los rascacielos de la ciudad de Nueva York) es una visualización típica de los resultados de GWAS. La línea horizontal o eje x ("Chromosome") muestra las posiciones de las variantes genéticas a lo largo de los 23 cromosomas (típicamente los seres humanos tienen 22 pares de cromosomas, más el par de cromosomas XX o XY según el sexo sea femenino o masculino). La línea vertical o eje y muestra una medida de significación estadística denominada “valores p”, cuyo valor se transforma en una escala logarítmica negativa. Cada punto del gráfico muestra la significación estadística (el valor p) de la asociación entre una variante genética en una posición cromosómica determinada (llamado SNP, pronunciado "snip") y el rasgo que se mide. Cuanto más alto esté el punto en el eje vertical, más probable es que este SNP esté asociado con el rasgo estudiado (p. Ej. gravedad de COVID-19). Nuestra metodología es conservadora: mientras que muchos estudios requieren un valor p por debajo de 0.05 para considerar un hallazgo como significativo, nosotros requerimos un valor p menor que 0.00000005 (indicado por la línea roja) para considerar el resultado. Cuando el punto está por encima de la línea roja, consideramos que la asociación genética es “estadísticamente significativa” y, por lo tanto, podemos diseñar experimentos adicionales para validar y comprender la relevancia biológica de los SNP.