News

Written in English by Brooke Wolford and Kumar Veerapen, translated into Farsi language by Bahar Sedaghati-khayat

نوشته شده توسط: بروک ولفورد و کومار ویراپن ، به نمایندگی از COVID-19 HGI

ترجمه متن به فارسی: بهار صداقتی خیاط

توجهات: اول ، لطفاً توجه داشته باشید که این تحقیق پایان نیافته است و ما در میانه راه هستیم. همچنین از آنجا که ما به دنبال درک بهتر و صحیح تری از سهم ژنتیک در بروز کووید-19 هستیم ما به نمونه های بیشتری نیاز داریم. ما هرچه تعداد نمونه بیشتری به مطالعه خود اضافه کنیم، اطمینان بیشتری خواهیم داشت که الگوهای مشاهده شده نماینده ای از گروه های مختلف بیماری هستند. دوم ، ما قادر به پیشگویی برای احتمال ابتلا به کووید-19 شدید با توجه به ژنتیک فردی شما نیستیم. در صورت تمایل برای استفاده از این نتایج، کاربران باید توجه داشته باشند که این یافته ها برای تشخیص بیماران کووید-19 توسط ژنوتیپ افراد کاربرد نخواهد داشت و همواره باید با یک پزشک متخصص به جهت گرفتن راهنمایی صحبت شود. سوم ، اگر در حین مطالعه متن با واژگانی ناشناخته مواجه شدید، لطفاً برای ما به آدرس hgi-faq@icda.bio ایمیل بفرستید. ما خوشحال می شویم که برای ارتقای متن اطلاعات را در اینجا به روز کنیم. در هفته های آینده توضیحاتی تکمیلی به جهت شفافیت مفاهیم و اصطلاحات در دسترس شما قرار خواهد گرفت. فعلا می توانیم با مطالعه متن زیر اصول ژنتیک را مرور کنیم.

همه گیری کووید-19 بر زندگی روزمره جوامع در سراسر جهان تأثیر عمیقی گذاشته است. در این میان دانشمندان در سراسر جهان سخت تلاش می کنند تا ویروس این بیماری و به تبع آن بیماریِ ناشی از آن را بهتر درک کنند. تیم بین المللی ما با نام the COVID-19 Host Genetics Initiative-HGI تشکیل شده از دانشمندان و متخصصان ژنتیکی که بر تشخیص و شناسایی تغییرات و تفاوت های ژنتیکی در انسان که در ارتباط با کووید-19 هستند متمرکز شده‌اند. ما به صورت مشخص به دنبال یافتن تغییراتی هستیم که منجر به بالارفتن میزان پاسخگویی فرد به عفونت SARS-CoV-2 و بروز بیماریهای مرتبط با آن می‌شوند. در طی این همکاری گروهی ما کنجکاو هستیم به شناسایی قسمت هایی از DNA فرد که می توانند بر امکان ابتلا به کووید-19 و شدت بیماری تاثیرگذار باشند.

طراحی مطالعه COVID-19 HGI

در مطالعه ما مقایسه تغییرات ژنتیکی بین دو گروه بیمار (مورد) و گروه سالم (شاهد) انجام شده است. گروه بیمار شامل افرادی است که حداقل یک آزمایش مثبت برای SARS-CoV-2 دارند و در بیمارستان بستری شده اند، و گروه شاهد شامل افرادی هستند که آزمایش مثبتی برای نشان دادن ابتلا به کووید-19 ندارند. باید اشاره کرد که به طور کلی این دسته از مطالعات ژنتیکی در بین دو گروه مورد و شاهد با نام مطالعات گسترده ژنومی یا GWAS شناخته میشوند. برای توضیحات بیشتر درباره GWAS، به این ویدئو یا به این اینفوگرافیک مراجعه بفرمایید! در این مطالعه ما در جولای سال 2020 نتایج منتج شده از هشت مطالعه مختلف که به طور کلی شامل 3199 مورد و 897488 شاهد بودند را ترکیب کردیم و به بررسی نتایج پرداختیم.

مطالعه COVID-19 HGI و کشف تغییرات ژنتیکی مرتبط با شدت ابتلا به COVID-19

شکل 1 ، در بالا ، خلاصه ای از نتایج اخیر در مطالعه COVID-19 HGI را نشان می دهد. این شکل با نام طرح منهتن یا Manhattan plot شناخته می شود (لطفاً برای خواندن شرح کامل و توضیحات بیشتر در مورد این طرح به پاورقی مراجعه بفرمایید). به طور خلاصه میتوان گفت طرح منهتن برای به تصویر کشیدن قدرت ارتباط بین یک ویژگی زیستی (به عنوان مثال ، کووید-19) و تغییرات ژنتیکی در کل ژنوم استفاده می شود. بررسی طرح بالا به ما نشان میدهد که یک منطقه بر روی کروموزوم 3 از نظر آماری در این مقایسه معنادار است (با توجه به محور افقی، در بالای کروموزوم 3 نقطه چین قابل مشاهده است). از آنجا که گاهی اوقات، منطقه مشخص شده بر روی کروموزومها شامل چندین ژن است که در فاصله نزدیکی از هم قرار دارند، برای تشخیص ژن مورد نظر که با شدت کووید-19 در ارتباط است نیاز به تحقیقات بیشتری بر روی این منطقه ی مورد بحث داریم. ما میدانیم چندین ژن در این منطقه از کروموزوم 3 با یکدیگر همپوشانی دارند (برای یافتن نام تمامی ژنها به شکل 2 مراجعه فرمایید) و مشخص نیست که کدام یک از آنها در این ناحیه با کووید-19 ارتباط نشان داده است. اگر چه برخی از آن ژن ها برای ما حکم راهنما را دارند! چندین ژن مرتبط با کموکاین، مانند CXCR6 و CCR1، در این منطقه وجود دارند. کموکین ها حرکت سلول های ایمنی بدن را کنترل می کنند و برای عملکرد صحیح سیستم ایمنی ذاتی، حیاتی هستند. همچنین، ژن SLC6A20 نیز در این منطقه وجود دارد که محصول پروتئینی آن به پروتئین ACE2 متصل می شود. پروتئین ACE2 مانند دری عمل میکند که ویروس SARS-CoV-2 برای ورود به سلولهای ما به آن نیاز دارد (شکل 3). این بدان معنی است که ممکن است تغییر ژنتیکی در SLC6A20 بر ورود ویروس تأثیر بگذارد! باید خاطر نشان کرد که نتایج حاصل از کشف این ارتباطات ژنتیکی توسط ما، اولین قدم در فرایند تحقیقاتی ما است.

مقایسه نتایج ما با سایر تحقیقات

ممکن است در اخبار شنیده باشید که به نظر می رسد گروه خونی افراد با کووید-19 مرتبط است، به طور مثال گفته شده است که افراد با گروه خونی A خطر ابتلای بالاتری تهدیدشان می‌کند و این در حالی است که احتمال ابتلا در افرادی با گروه خونی O بسیار پایین‌تر است، به طوری که می‌توان گفت گروه خونی O نوع محافظت کننده در ابتلا به کووید-19 است. مجله پزشکی نیوانگلند (NEJM) اخیراً مقاله ای در ارتباط با کووید-19 منتشر کرده است و در این مقاله نتایج بررسی مطالعه‌ای بین ارتباط ژنتیکی افراد با نوع شدید (به عنوان مثال بستری در بیمارستان به علت نارسایی تنفسی)کووید-19 گزارش شده است. همچنین در این مطالعه اشاره شده است که یافته ها توسط 23andMe تکرار شده اند. در این مطالعه ژنتیکی به نظر می رسد که ژن گروه خونی ABO که بر روی کروموزوم 9 قرار دارد با شدت ابتلا به کووید-19 ارتباط دارد. گزارش این ارتباط ژنتیکی در حالی است که این مطالعه از اهدا کنندگان خون به عنوان گروه کنترل در تجزیه و تحلیل خود استفاده کرده است و باید توجه داشت که معمولا بیشترین نوع خون اهدا شده از افراد گروه خونی O است، بنابراین ممکن است این مقایسه یک مقایسه مناسب برای افرادی که به کووید-19 مبتلا شده اند نباشد. این ادعا با توجه به داده های ما اثبات می شود، همان طور که در شکل 1 مشاهده میکنید بالاتر از خط قرمز بر روی کروموزوم 9 هیچ نقطه چینی یافت نمی شود. این بدان معنی است که تجزیه و تحلیل COVID-19 HGI ، که شامل داده های مطالعه NEJM نیز است، ارتباط ژن گروه خونی ABO را در این مرحله پشتیبانی و تایید نمی کند. برای روشن شدن کامل اینکه آیا منطقه ژنی ABO با کووید-19 ارتباط دارد یا نه، ما به تعداد بیشتری نمونه نیاز داریم.

محدودیت های مطالعه ما

از آنجا که هیچ مطالعه ای کامل نیست ما می خواهیم چند مورد از محدودیت‌های تحقیقات خود را به صورت شفاف بیان کنیم. یکم اینکه نتایج شرح داده شده در این متن بر اساس تجزیه و تحلیل های اولیه است، همچنین داده های جمع آوری شده برای انجام این مطالعه تنها تا ژانویه سال جاری را در برگرفته است. گرچه نمونه‌های ما برای انجام مشاهدات اولیه کافی بوده، افزایش تعداد نمونه‌ها در مطالعات آتی به ما کمک خواهد کرد تا به نتیجه گیری های خود اطمینان بیشتری داشته باشیم. این در حالیست که متاسفانه حجم نمونه بزرگتر به معنای آلودگی افراد بیشتری توسط SARS-CoV-2 است که البته توانایی ما را برای کشف و یافتن الگوی ژنتیکی میزبان و بر اثر آن بر نتایج بیماری در فرد را بهبود می بخشد.

دو، تعریف شدت بیماری می تواند از یک مطالعه به مطالعه دیگر متفاوت باشد. علاوه بر این، به طور کلی فرض بر این است که گروه کنترل مبتلا به کووید-19 نیستند، اما ما می دانیم که افراد بی علامت بسیاری در جوامع وجود دارند، بنابراین برخی از این "کنترل ها" ممکن است حقیقی نباشند. با این حال، می توان با افزایش تعداد نمونه‌ها این محدودیت ها را برطرف کرد.

همچنین خوب است که بدانیم اگر تعداد نمونه بیشتری را مورد تجزیه و تحلیل قرار دهیم بعضی دیگر از محدودیت های طراحی مطالعه مانند خطر مشاهده و گزارش نادرست تغییرات ژنتیکی "مثبت کاذب" کاهش خواهند یافت. همچنین با دست یافتن به سیگنال مثبت حقیقی می توانیم بر روی مطالعات کوچکتر با تعاریف خاص تر و دقیق تر برای گروه های مورد و کنترل کار کنیم و از این طریق یافته‌هایمان را تایید کنیم . در نهایت باید گفت برای به دست آوردن بینشی کلی در مورد مکانیسم های بیماری با استفاده از یافته های ژنتیکی که ما گزارش کرده‌ایم نیاز به تحقیقات بیشتری وجود دارد.

مراحل بعدی تحقیق ما

به منظور رفع محدودیت تعداد نمونه‌ها ما به همکاری و مشارکت بیشتر با دیگر مطالعات ادامه خواهیم داد. تجزیه و تحلیل بعدی در پایان ماه سپتامبر انجام می شود و نتایج در اوایل اکتبر سال جاری منتشر خواهند شد. ما امیدواریم با افزایش بیش از پنجاه درصد کل نمونه ها بتوانیم به اطلاعات بیشتری دست پیدا کنیم. همچنین انتظار داریم که اطلاعات غنی تر و با جزئیات دقیق تری در مورد علائم بیمار کووید-19 جمع آوری کنیم. برای آگاهی یافتن از آنچه که ما در اکتبر 2020 خواهیم آموخت دوباره این صفحه مراجعه کنید!

با استفاده از این نتایج اولیه، تحقیقات دقیق تر آغاز میشوند. کنسرسیوم ما و سایر دانشمندان می توانند مطالعات بیشتری را برای درک بهتر فرآیندهای بیولوژیکی تحت تأثیر این ژن ها و چگونگی ارتباط آن با بروز کووید-19 انجام دهند. در صورت تمایل برای آگاهی یافتن از جزئیات بیشتر مطالعات تکمیلی به این پیوند مراجعه فرمایید. به طور کلی این دسته از مطالعات قادر خواهند بود به صورت تخصصی رابطه بین تغییرات ژنتیکی و شدت بیماری را درمان بیماران بدحال و بستری شده در بیمارستان بررسی کنند. از این رو ما مشتاق فهمیدن و درک نحوه عمل این یافته های ژنتیکی هستیم و امیدواریم این دانش به ما به جهت مدیریت بالینی بهتر بیماران کووید-19 و یا درمان آن کمک کند.

تقدیر و تشکر:

از راشل لیائو ، کیتلین کونی ، CGC ، کارن زوسی ، آندره گانا ، آلینا چان ، سوفی لیمو ، شی اندروز و جمال نصیر به جهت بررسی و ویرایش متن.

پاورقی:

نامگذاری طرح منهتن به جهت شباهت وجود خطوط افقی در طرح است که بی شباهت به تصویر شهر نیویورک نیست . این تصویری به طور رایج برای نشان دادن نتایج GWAS کاربرد دارد. خط افقی یا محور ایکس ("کروموزوم") موقعیت تغییرات ژنتیک را بری روی هر یک از 23 کروموزوم را نشان می دهد. خوب است بدانیم که انسان دارای 22 جفت کروموزوم و به علاوه جفت کروموزوم جنسی است که با نام X و Y شناخته میشوند. خط عمودی یا محور ایگرگ نوعی از اندازه گیری آماری به نام مقادیر p و یا p-value را نشان می دهد که به صورت یک مقیاس لگاریتمی منفی گزارش میشود. در این شکل هر نقطه ای که دیده میشود نشان دهنده یک تغییر ژنتیکی است با یک ارزش آماری (همان p-value) منحصر به فرد. این تغییرات ژنتیکی که در سراسر کروموزوم ها وجود دارند و با نام SNP شناخته میشوند ("snip" تلفظ می شود) و رابطه آنها با بیماری در هر فرد اندازه گیری می شود. هرچه این نقاط در محور عمودی جایگاه بالاتری داشته باشند، احتمال یافتن یک ارتباط معنادار بین حضور این SNPها با بیماری مورد نظر(در این مطالعه: شدت بروز کووید-19) بیشتر خواهد بود. از این رو به جهت دستیابی به SNPهای حقیقی ما از روشی محتاطانه استفاده میکنیم: در حالی که بسیاری از مطالعات برای یافتن ارتباط معنادار بین SNP و بیماری مورد نظر مقادیر آماری (p-value) کمتر از 0.05 را در نظر میگیرند، ما به جهت بهبود بخشیدن سطح اطمینان از یافته ها این مقدار آماری را تا کمتر از 0.00000005 (که با خط قرمز نشان داده شده است) در نظر بگیریم. اگر نقطه بالاتر از خط قرمز باشد، تغییر ژنتیکی را "از نظر آماری معنی دار" می دانیم و پیرو آن می توانیم آزمایشاتی تکمیلی برای شناخت بیشتر و درک بهتر از عملکرد بیولوژیکی SNP طراحی کنیم.