This is a translation in Farsi. You can also read the original English version.
farsi-2nd-blog
January 28, 2021
نتایج مطالعه COVID-19 HGI، در ۲۴ نوامبر ۲۰۲۰
Written by Jamal Nasir, Brooke Wolford, and Kumar Veerapen on behalf of the COVID-19 HGI
Edited by Emi Harry, Atanu Kumar Dutta, and Rachel Liao
Translated into Farsi language by Bahar Sedaghati-khayat and Sahar Esmaeeli
نوشته شده توسط: جمال نصیر ، بروک ولفورد و کومار ویراپن ، به نمایندگی از COVID-19 HGI
ویرایش شده توسط: امی هری ، آتانو کومار دوتا و راشل لیائو
برگردان به فارسی توسط: بهار صداقتی خیاط و سحر اسماعیلی
توجهات: در کنسرسیوم COVID-19 HGI بیش از هزار دانشمند از پنجاه و چهار کشور در سراسر دنیا به دور هم جمع شده اند تا با به اشتراک گذاشتن داده ها، ایده ها و بررسی مبتلایان جدید امکان همکاری گسترده ای را فراهم کنند. برای اطلاع از نتایج اولیه این مطالعه در جولای ۲۰۲۰ (فاز سوم مطالعه) لطفاً وبلاگ ما را بررسی فرمایید. تحقیقات ما به طور متناوب تکرار میشوند و ما نتایج جدید را از طریق وبلاگ و همچنین در بخش نتایج وب سایت خود به طور خلاصه منتشر می کنیم. از شما صمیمانه درخواست داریم، اگر در حین مطالعه متن با واژگانی ناشناخته مواجه شدید، لطفاً برای ما به آدرس hgi-faq@icda.bio ایمیل بفرستید. ما خوشحال می شویم که برای ارتقای متن اطلاعات را در اینجا به روز کنیم. در هفته های آینده توضیحاتی تکمیلی به جهت شفافیت مفاهیم و اصطلاحات در دسترس شما قرار خواهد گرفت و در این بین برای مروری مختصر بر اصول ژنتیک میتوانید نگاهی به این منبع بیندازید.
مطالعه COVID-19 HGI با افزایش تعداد نمونه های مورد بررسی موفق به شناسایی مناطق ژنتیکی شد که در ابتلا به نوع شدید کووید-۱۹ نقش دارند
در ماه جولای سال جاری، ما تغییرات ژنتیکی را در انسان شناسایی و گزارش کردیم که با نوع شدید کووید-۱۹ مرتبط بودند ( برای بررسی نتایج فاز سوم مطالعه به این صفحه مراجعه کنید). این نتایج از بستر مطالعه گسترده ژنومی (GWAS) بر روی ۳۱۹۹ بیمار مبتلا به کووید-۱۹ و ۸۹۷۴۸۸ فرد سالم استخراج شد (برای اطلاعات بیشتر به وبلاگ ما مراجعه فرمایید). بعد از پایان فاز سوم مطالعه تعداد نمونه های قابل بررسی ما نزدیک به بیش از ده برابر افزایش داشت. به طوری که با پیوستن ۳۴ مطالعه از ۱۶ کشور دنیا به این مطالعه تعداد افراد مبتلا به سی هزار مورد و تعداد افراد کنترل به ۱.۴۷ میلیون رسید. برای اطلاع از مطالعات شرکت کننده در این کنسرسیوم لطفا به این صفحه مراجعه فرمایید. شکل شماره یک به طور خلاصه گزارشی از بانک داده ما است.
با افزایش تعداد نمونه چه نتایجی از این مطالعه حاصل شد؟ با تکیه بر اطلاعات این مطالعه ما شواهدی محکم در دست داریم که هفت منطقه ژنومی با شدت ابتلا به کووید-۱۹ در ارتباط هستند (شکل ۲). این نواحی بر روی کروموزوم های ۳، ۶، ۹، ۱۲، ۱۹ و ۲۱ واقع شده اند. این دستاوردهای شگفت انگیز به اعتقاد ما به دلیل بالا بودن کیفیت داده های جمع آوری شده توسط همکاران ما از سراسر جهان است. تشخیص بسیاری از این مناطق ژنومی به علت حضور مطالعه ژنتیک و مرگ و میر در مراقبت های ویژه (GenOMICC) – انگلستان (Pairo-Castineira و همکاران) بوده است. زیرا این مطالعه باعث افزایش دو برابری تعداد مبتلایان در جمعیت ما شد به ویژه بیمارانی که در بیمارستان به علت کووید-۱۹ نوع شدید بستری بودند.
یافته های جدید قدرت ایمنی و عملکرد ریه را جزو عوامل احتمالی دخیل در ایجاد نوع شدید کووید-۱۹ می دانند
جدیدترین GWAS انجام شده توسط ما هفت منطقه مختلف کروموزومی را شناسایی کرده است که مبتنی بر شواهد موجود نشان میدهند شدت ابتلا به کووید-۱۹ می تواند به اختلال در سیستم ایمنی بدن نسبت داده شود. ما در این بررسی تجزیه و تحلیلها را به جهت ردیابی مناطق کروموزومی مرتبط با شدت ابتلا به کووید-۱۹ در بین بیمارانی که نوع شدید بیماری را تجربه میکنند (به عنوان مثال ، بیماران بستری شدن در بیمارستان) انجام دادیم. از این رو ما با موفقیت مناطقی را در کروموزوم های ۳ ، ۶ ، ۹ ، ۱۲ ، ۱۹ و ۲۱ شناسایی کردیم (شکل ۲) که در بردارنده ژن هایی هستند که یا ایمنی بدن را تنظیم می کنند و یا در بیماری های ریوی نقش دارند. حال منظور از هر یک از این مناطق کروموزومی چه میتواند باشد؟
کروموزوم ۳
در نتایج جدید، یافته های قبلی ما را در جولای ۲۰۲۰، که ارتباط بین تغییرات ژنتیکی بر روی کروموزوم ۳ و شدت ابتلا به کووید-۱۹ و همچنین احتمال ابتلای خفیف به کوید-۱۹ را نشان داده بود، مجددا تایید شد. (این منطقه توسط مطالعات دیگر نیز شناسایی و گزارش شده است، از جمله این مطالعات میتوان به الینگهاوس و همکاران، شلتون و همکاران، جفتو-کاستینا و همکارانش و رابرتز و همکارانش اشاره کرد). بررسی های ما نشان میدهد این منطقه از کروموزوم ۳ نزدیک به منطقه ژنی معروفی است که با سیستم ایمنی بدن و گیرنده های کموکاین در ارتباط هستند. از جمله این ژن ها میتوان به CXCR۶، CCR۱، CCR۳، و CCR۹ اشاره کرد.
کروموزوم ۶
بررسی های ما تغییرات ژنتیکی را بر روی کروموزوم ۶ در منطقه ای نزدیک به ژن FOXP۴ شناسایی کرده است که در پیشرفت سرطان ریه نقش دارند. باید توجه داشت که این تغییرات ژنتیکی دارای فراوانی آللی یکسانی در همه جوامع نیستند. به طوری که در بعضی از جوامع دارای فرکانس آللی بالاتری هستند. به طور کلی باید به خاطر داشته باشیم که متخصصان و دانشمندان ژنتیک از فراوانی آللی در تغییرات ژنتیکی برای استنباط اثر احتمالی این تغییرات بر روی یک صفت یا بیماری خاص استفاده می کنند. هر چه یک تغییر ژنتیکی نادرتر باشد، احتمال اینکه این تغییر باعث بروز یک صفت یا بیماری شود بالاتر خواهد بود. تغییرات ژنتیکی شناسایی شده نزدیک به ژن FOXP۴ در جمعیت اروپایی از نوع نادر است به طوری که تنها در ۱٪ از جمعیت رویت میشود. این در حالی است که در شرق آسیا این نسبت به ۳۹٪ و در جمعیت هیسپانیک یا لاتین به ۱۸٪ میرسد. با توجه به این نتایج اثر دقیق این تغییرات بر روی شدت ابتلا به کووید-۱۹ هنوز برای ما نامشخص است.
همچنین منطقه مستقل دیگری بر روی کروموزوم ۶ در ناحیه major histocompatibility complex (MHC) شناسایی شد. این ناحیه ژنی تولید کننده پروتئین های بسیار مهمی برای سیستم ایمنی بدن است. ولی از آنجا که، اندازه اثر این منطقه در بین مطالعات بسیار متفاوت است ما هنوز مطمئن نیستیم که این ناحیه ژنتیکی مربوط به کدام جمعیت مبتلا به کووید-۱۹ است.
کروموزوم ۹
شما ممکن است اخباری در مورد ارتباط گروه خونی افراد با ابتلا به کووید-۱۹ شنیده باشید. به طور مثال گفته شده است که گروه خونی A خطر بالاتری برای ابتلا دارند و در مقابل گروه خونی O نوع محافظت کننده به شمار می آید. این خبر تحت عنوان مقاله ای در مجله پزشکی نیوانگلند و همچنین توسط مطالعه 23andMe منتشر شد. بر طبق اولین گزارش ما، ناحیه گروه خونی ABO توسط COVID-19 HGI بر روی کروموزوم ۹ شناسایی نشد بود. ولی در این فاز از مطالعه با دو برابر شدن اندازه نمونها، ما یک ارتباط ژنتیکی از نوع حفاظتی و پیشگیرانه را در این منطقه مشاهده کردیم. اما همانند MHC بر روی کروموزوم ۶ نتایج بررسی در بین جمعیت های مختلف بسیار متفاوت است و ما هنوز مطمئن نیستیم که این ناحیه ژنی خاص در کدام یک از جمعیت های بیمار دارای اثر است.
کروموزوم ۱۲
بر روی کروموزوم ۱۲، ما منطقه ای نزدیک به خوشه ژنی OAS را شناسایی کردیم. عملکرد این خوشه ژنی به جهت فعال کردن آنزیم های ضد ویروسی است که به عنوان مکانیسم حفاظتی در سلولها فعالیت دارند. سایر مطالعات در گذشته نشان داده اند بعضی از تغییرات ژنتیکی در این ناحیه دارای اثرات مثبت با جنبه حفاظتی در مقابله با لوسمی مزمن لنفوئیدی (سرطان خون مزمن) هستند.
کروموزوم ۱۹
ما دو منطقه بر روي کروموزوم ۱۹ شناسايي کرديم. اولین منطقه در نزدیکی ژن DPP۹ است، عملکرد این ژن در افزایش خطر ابتلا به فیبروز ریوی دخیل است. جالب است که بدانیم پروتئین DPP۹ ارتباط نزدیکی با پروتئین DPP۴ دارد، که اثری مستقیم بر قدرت ورود انواع دیگر ویروس های کرونا به سلول های انسانی دارد در این میان میتوان به ویروسی که باعث سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) می شود اشاره کرد.
دومین منطقه ژنومیک شناسایی شده بر روی کروموزوم ۱۹ شامل یک تغییر ژنتیکی است در نزدیکی ژن TYK۲. در مطالعات گذشته تغییرات ژنتیکی در ژن TYK۲ در بیماران مبتلا به سندرم نقص ایمنی اولیه نشان داده شده اند. مبتلایان به این سندرم دارای اختلال در پاسخ به تحریکات سیستم ایمنی بدن هستند و این امر منجر به افزایش حساسیت آنها به انواع عفونت های ویروسی میشود.
یکی دیگر از تغییرات ژنتیکی شناخته شده در ژن TYK۲ کاهش دهنده خطر انواع مختلف خودایمنی در بدن است به طور مثال برای بیماری های لوپوس و یا روماتیسم مفصلی. خوب است که توجه داشته باشیم که تغییرات ژنتیکی همیشه خطرناک نیستند و گاهی محافظت کننده در برابر بعضی از صفات یا بیماری ها هستند. این تغییر ژنتیکی در ژن TYK۲ در مطالعه ما نیز به چشم می خورد و ارتباط قابل ملاحظه ای را با شدت ابتلا به کووید-۱۹ نشان میدهد ولی نکته قابل توجه آنجا است که وجود این تغییر ژنتیکی باعث بالا رفتن احتمال خطر ابتلا به نوع شدید کووید-۱۹میشود. اگر چه درمان های موجود برای بیماری های خودایمنی که ژن TYK۲ را هدف قرار می دهند می تواند مورد استفاده برای درمان کووید-۱۹ نیز قرار گیرند، اما مسلما تحقیقات بیشتری مورد نیاز است زیرا این تغییر ژنتیکی در ژن TYK۲ دارای اثری دوگانه برای بیماری های خودایمنی ( نوغ محافظت کننده است) و بیماری کووید-۱۹ (ایجاد کننده خطر است) است.
کروموزوم ۲۱
و در انتها، ثبت ارتباط ناحیه ای بر روی کروموزوم ۲۱ در نزدیکی ژن IFNAR۲ و IL۱۰RB با شدت ابتلا به کووید-۱۹. نتایج بررسی ها به ما نشان داد یافتن این تغییر ژنتیکی بسیار جالب بوده است زیرا ژن IFNAR۲ مسئول کدگذاری و تولید یکی از ریز ذرات در یک مولکول ایمنی به نام گیرنده اینترفرون است که نقشی مهمی برای ایمنی ضد ویروسی در بدن دارد. در حال حاضر آزمایشات و بررسی های بالینی برای استفاده از اینترفرون ها به عنوان درمان پیشنهادی برای بیمارانی که در دوره های اولیه عفونت کویید-۱۹ هستند در حال انجام است، اما هنوز اطلاعات زیادی در این زمینه در دسترس نیست. نکته جالب دیگر این است که ما دریافتیم این تغییرات ژنتیکی مرتبط با نوع شدید کووید-۱۹ به طور معنی داری در زنان بیشتر نسبت به مردان مشاهده میشوند. این بخش از نتایج ما را سوق داد به افزایش و بهبود جمع آوری نمونه ها به کمک گروه ها و مطالعات شرکت کننده در کنسرسیوم COVID-19 HGI تا به این وسیله بتوانیم بررسی های دقیق تری از ارتباط بین تغییرات ژنتیکی در بین دو جنسیت زن و مرد که به علت ابتلا به نوع شدید کووید-۱۹ بستری شده اند داشته باشیم.
ناحیه ژنی ثانویه بر روی کروموزوم ۳ با احتمال ابتلا خفیف به کووید-۱۹ در ارتباط است
کنسرسیوم COVID-19 HGI یک آنالیز برای بررسی ارتباط مناطق کروموزومی با احتمال ابتلا خفیف به کووید-۱۹ را انجام داد. در این مطالعه بیمارانی که دارای آزمایش مثبت برای کووید-۱۹ بودند ولی در بیمارستان بستری نشده بودند مورد بررسی قرار گرفتند. نتایج این بررسی مناطقی را بر روی کروموزوم های ۳، ۹ و ۲۱ شناسایی کرد (شکل ۳). بخش عمده این تغییرات ژنتیکی شناسایی شده با مناطقی که در بررسی ارتباط نواحی کروموزومی با نوع شدید کووید-۱۹ انجام شده بود همپوشانی داشتند (شکل ۲). با این حال نقش یکی از مناطق شناسایی شده بر روی کروموزوم ۳ همچنان برای ما نامشخص است زیرا در این ناحیه ژن های متعددی وجود دارند و ما مطمئن نیستیم که کدام یک از این ژن ها مسئولیت این ارتباط معنا دار را عهده دار هستند (جعبه قرمز در شکل ۳).
مراحل بعدی تحقیق ما
ما از این که میتوانیم به طور گسترده تری عوامل ژنتیکی احتمالی دخیل در ابتلا به کووید-۱۹ را بر اساس یافته های خود گزارش دهیم بسیار خوشحال هستیم. با این حال ، لازم به یادآوری است که اگرچه مطالعات GWAS به ما کمک می کند تا مناطق ژنتیکی را شناسایی کنیم، اما همچنان تحقیقات بیشتری برای تعیین ژن های اصلی که در مکانیسم های بیولوژیکی مربوط به ابتلا به کووید-۱۹ و شدت بروز آن دخیل هستند بسیار لازم و ضروری است.
این مطالعه مانند دیگر مطالعات در سراسر جهان نشان میدهد که احتمالا تغییرات ژنتیکی در انسان در بروز و ابتلا به نوع شدید کووید-۱۹ تاثیر گذار هستند، و این اثر احتمالا به علت تأثیر بر نوع پاسخ ایمنی فرد آلوده به SARS-CoV-2 است. گروه های متعددی از دانشمندان از نتایج این مطالعه GWAS به جهت کشف مسیرهای بیوشیمیایی درگیر در کووید-۱۹ نوع شدید استفاده می کنند. این بررسی ها ممکن است منجر به کشف سرنخ هایی برای درک چرایی پیشرفت بیماری باشد که به سبب آن دانش برای مدیریت بالینی بیماران افزایش پیدا خواهد کرد.همچنین بررسی های تکمیلی کمک خواهند کرد در تشخیص و شناسایی ژن های مسئول از بین دیگر ژن ها مانند یافته های کروموزوم ۳، علاوه بر این میتوانند بافت هایی که به طور بالقوه تحت تاثیر این تغییرات ژنتیکی قرار می گیرند را نیز شناسایی کنند (لطفا برای اطلاعات بیشتر، این پست علمی اخیر را در وبلاگ مطالعه فرمایید).
ما به طور مداوم، با افزایش مبتلایان از ماه جولای تا اکتبر، در حال گسترش مطالعه خود بوده ایم و قصد داریم در فاز بعدی مطالعه در ماه دسامبر ۲۰۲۰، بررسی های مشابهی را بعد از افزایش تعداد نمونه ها تکرار کنیم. امیدواریم در کنار تکرار دوباره یافته های کنونی مناطق جدید ژنتیکی بالقوه دیگری را که با ابتلا به کووید-۱۹ مرتبط هستند را شناسایی کنیم. علاوه بر این، ما در حال پالایش و تصحیح چگونگی تعریف مبتلایان و افراد سالم برای تجزیه تحلیل های آتی هستیم. ما امیدواریم با کمک این مطالعات ژنتیکی بتوانیم به درک درستی از چگونگی ارتباط تغییرات ژنتیکی با نوع شدید و یا خفیف کووید-۱۹ برسیم.
قدردانی
با تشکر از شیی اندروز و آندره گانا برای بازخوانی و تصحیح متن. همچنین ما قدردانی ویژه ای داریم از تمامی مطالعاتی که در این فاز از مطالعه ما را همراهی کردند (شکل ۴).
شکل ۴: لیست همکارانی که به COVID-19 HGI کمک کرده اند. اقتباس از سخنرانی آندره گانا در مورد COVID-19 HGI در نشست انجمن ژنتیک انسانی آمریکا در اکتبر ۲۰۲۰.