News

نتایج فریز پنجم مطالعه COVID-19 HGI، ژانویه ۲۰۲۱

Written by Minttu Marttila, Annika Faucon, Nirmal Vadgama, Shea Andrews, Brooke Wolford, and Kumar Veerapen on behalf of the COVID-19 HGI

Translated into Farsi language by Bahar Sedaghati-khayat

برگردان به فارسی توسط: بهار صداقتی خیاط

توجهات: در کنسرسیوم COVID-19 HGI بیش از دو هزار دانشمند از پنجاه و چهار کشور در سراسر دنیا به دور هم جمع شده اند تا با به اشتراک گذاشتن داده ها، ایده ها و بررسی مبتلایان جدید امکان همکاری گسترده ای را فراهم کنند. برای اطلاع از نتایج اولیه این مطالعه در جولای ۲۰۲۰ (فاز سوم مطالعه) لطفاً وبلاگ ما را بررسی فرمایید. تحقیقات ما به طور متناوب تکرار میشوند و ما نتایج جدید را از طریق وبلاگ و همچنین در بخش نتایج وب سایت خود به طور خلاصه منتشر می کنیم. از شما صمیمانه درخواست داریم، اگر در حین مطالعه متن با واژگانی ناشناخته مواجه شدید، لطفاً برای ما به آدرس hgi-faq@icda.bio ایمیل بفرستید. ما خوشحال میشیم که برای ارتقای متن اطلاعات را در اینجا به روز کنیم. در هفته های آینده توضیحاتی تکمیلی به جهت شفافیت مفاهیم و اصطلاحات در دسترس شما قرار خواهد گرفت و در این بین برای مروری مختصر بر اصول ژنتیک میتوانید نگاهی به این منبع بیندازید.

مقاله علمی این بخش از مطالعه هم اکنون در medRXiv در دسترس است.

افزایش اندازه نمونه و قدرت یافته های ژنتیکی در فریزر پنجم مطالعه

مطالعه COVID-19 HGI به طور پیوسته با افزایش تعداد شرکت کنندگان در مطالعه (> ۲ میلیون نفر) و افزایش تعداد همکاران (> ۲۰۰۰ محقق) یافته های قبلی مطالعه گسترده ژنومی (GWAS) را دوباره تایید کرد. در اینجا ما قصد داریم نتایج آخرین فریز مطالعه (شماره ۵) را گزارش دهیم. در فریز قبلی مطالعه (شماره ۴)، ارتباط معناداری بین مارکرهای ژنتیکی و شدت کووید-۱۹ را گزارش دادیم (لطفا به جهت مشاهده گزارش های عمومی فریز سه و فریز چهار به صفحه مربوطه مراجعه فرمایید). شناسایی این ارتباطات ژنتیکی بر پایه مطالعات GWAS بر روی بیش از ۳۰۰۰۰ بیمار مبتلا به کووید-۱۹ و ۱.۴۷ میلیون افراد سالم بوده است. در مطالعه اخیر (فریز شماره ۵) جمعیت مورد بررسی باز افزایش داشته به طوری که حجم نمونه بیماران کووید-۱۹ تقریباً به ۵۰۰۰۰ مورد و حجم گروه کنترل بیش از ۲ میلیون رسید. این افزایش حجم نمونه بر پایه ۴۷ مطالعه شرکت کننده از ۱۹ کشور جهان بوده است (شکل ۱). نتایج مطالعه به ما نشان می دهد این افزایش حجم نمونه باعث افزایش سطح اطمینان تجزیه و تحلیل های آماری بوده است. از سوی دیگر در مطالعه اخیر (فریز شماره ۵)، ما سعی در بهبود تنوع جمعیت های مورد مطالعه داشته ایم. ما معتقدیم با مطالعه ژنتیکی جمعیت های مختلف با نژادهای متفاوت قادر خواهیم بود مارکرهای ژنتیکی موثر بر شدت ابتلا به کووید-۱۹ و اثر آنها بر جامعه بشری را بهتر درک کنیم. در مطالعه حاضر (فریز شماره ۵) از میان ۴۷ مطالعه مشارکت کننده، ۱۹ مورد شامل جمعیت غیر اروپایی بوده اند.

شکل ۱: لیست همکاران COVID-19 HGI در فریز ۵. از ۴۷ مطالعه مشارکت، ۱۹ مورد شامل جمعیت غیر اروپایی است. اقتباس از ارائه آندره گانا در ۲۵ ژانویه ۲۰۲۱.

ساختار مطالعه

مانند بررسی های سابق در این مطالعه نیز ما نتایج را منطبق بر سه گروه گزارش کرده ایم (شکل ۲): گروه الف) نوع شدید ابتلا به کووید-۱۹ (این افراد درگیری حاد تنفسی دارند و از این رو نیاز به پشتیبانی های تنفسی دارند و یا افرادی که در اثر ابتلا به کووید-۱۹ جان خود را از دست داده اند)، گروه ب) بستری شدن در بیمارستان به علت ابتلا به کووید-۱۹، و گروه ج) آلوده بودن به ویروس SARS-CoV-2. این تجزیه و تحلیل ها با هدف ردیابی ویژگی های ژنتیکی مرتبط با حساسیت به SARS-CoV-2 و شدت ابتلا به کووید-۱۹ انجام پذیرفته است. آخرین گروه مورد مطالعه (گروه ج) با هدف شناسایی مارکرهای ژنتیکی موثر در ایجاد عفونت توسط SARS-CoV-2 انجام شد است. در این تجزیه و تحلیل همه افراد آلوده به ویروس SARS-CoV-2 بدون توجه به شدت بروز علائم کووید-۱۹ در مطالعه گنجانده شده اند. در شکل شماره ۲ تعاریف مربوط به گروه بیماران و شاهدان مورد مطالعه به همراه تعداد نمونه در هر گروه نشان داده شده است.

شکل ۲: تعاریف مربوط به گروه بیماران و شاهدان مورد مطالعه در فریز ۵. توجه داشته باشید که SARS-CoV-2 ویروسی است که باعث عفونت کووید-۱۹ می شود. اقتباس از ارائه آندره گانا در ۲۵ ژانویه ۲۰۲

بعضی از مناطق ژنومی مرتبط با کووید-۱۹ به ایمنی ذاتی و اختلال در عملکرد ریه اشاره دارند

همان طور که پیش از این در نتایج فریز ۴ مارکرهای ژنتیکی جدیدی بر روی کروموزوم ۷ در ارتباط با حساسیت و شدت بروز کووید-۱۹ گزارش کرده ایم، در راستای درک بالینی عفونت های کووید-۱۹، ما دریافتیم که این منطقه ژنومی در کرومزوم ۷ به ایمنی ذاتی و اختلال در عملکرد ریه اشاره دارند. در ادامه در فریز ۵، بعد از جمع آوری داده های ژنتیکی تولید شده توسط همکاران ما در سراسر دنیا، ما GWAS را طبق تعاریف موجود در شکل ۲ انجام دادیم. نتایج این بخش نشانگر وجود ارتباط بین ۱۵ منطقه ژنومی بود که: یکی از آن مناطق کروموزومی تنها در ارتباط با نوع شدید بیماری (گروه الف) شناسایی شد، ۱۱ منطقه کروموزومی در ارتباط با گروه (ب) شناسایی شده که قدرت اثر بالاتری نسبت گروه (ج) نشان داده اند، و ۴ منطقه کروموزومی مختص به عفونت SARS-CoV-2 شناسایی شدند. در شکل ۳، ما یک طرح گرافیکی از این نتایج را به عنوان یک گراف میامی به نمایش گذاشته ایم (نسخه ای از گراف منهتن که به دلیل انعکاس افق میامی روی آب، آن را گراف میامی نامگذاری کرده اند).

شکل ۳. گراف میامی مربوط به نتایج آنالیز گسترده ژنومی کووید-۱۹ . گراف بالایی نتایج مربوط آنالیز گسترده ژنومی کووید-۱۹ بر روی بیماران بستری شده در بیمارستان در مقابل افراد سالم (گروه ب) را نشان می دهد، و گراف پایینی نتایج مربوط آنالیز گسترده ژنومی عفونت SARS-CoV-2 در مقابل افراد سالم (گروه ج) را نشان می دهد.

نقش تنوع قومیتی نمونه ها

به طور کلی در مطالعات ژنتیکی عدم وجود تنوع قومیتی در نمونه های جمع آوری شده، یک نگرانی عمده است (توضیحات بیشتر را میتوانید در این لینک بیابید). به همین دلیل، هدف ما در این مطالعه در کنار افزایش تعداد نمونه، افزایش تنوع قومیتی در مجموعه نمونه ها نیز بوده است (شکل ۴) و این افزایش تنوع قومیتی ما را در شناسایی عوامل ژنتیکی جدید مرتبط با کووید-۱۹ کمک کرده است (نتایج مربوط به فریز ۳ و فریز ۴ سابقا در وبلاگ بحث شده اند). با توجه به نتایج مطالعه تاکنون، بیشتر ژن های شناسایی شده به یکی از سه علل افزایش خطر در مکانیسم های سلولی، تنظیم سیستم ایمنی بدن و عملکرد قلب اشاره دارند. شناسایی این عوامل خطر در نهایت می تواند منجر به درمان هایی با هدف قرار دادن ژن های مربوطه شوند.

شکل ۴. بررسی نتایج متاآنالیز مطالعات شرکت کننده درCOVID-19 HGI بر اساس گروه های اجدادی. در فریز ۵، ۱۹ مطالعه با جمعیت غیر اروپایی همکاری داشته اند: ۷ مطالعه آمریکایی آفریقایی تبار، ۵ مطالعه آمریکایی با جمعیت ناهمگون، ۴ مطالعه آسیای شرقی، ۲ مطالعه آسیای جنوبی و ۱ مطالعه با جمعیت عرب. اشکال لوزی نشانگر اندازه نمونه دریافت شده از مکان های مختلف جغرافیایی هستند.

ما در ارتباط با کووید-۱۹، ۹ منطقه جدید کروموزومی شناسایی کردیم. در گروه الف، برای نوع حاد بیماری، دو منطقه کروموزومی در نزدیکی دو ژن LZTFL1 در کروموزوم ۳ و TAC4 در کروموزوم ۱۷ یافت شدند. پروتئین LZTFL1 وظیفه تنظیم انتقال پروتئین به غشای مژگانی (مژک ها) را بر عهده دارد. مژک ساختاری شبیه مو بر سطح سلول است که در مجاری تنفسی، ریه ها و اندام های دیگر یافت می شوند. LZTFL1 همچنین در پاسخ های ایمنی نفش دارد. پروتئین TAC4 در تنظیم فشار خون و سیستم ایمنی بدن عملکرد دارد.

در گروه ب، در بیمارانی که سابقه بستری به علت ابتلا به کووید-۱۹ دارند، ما ارتباط معناداری را در نزدیکی ۴ ژن پیدا کردیم. ۱) ما یک منطقه کروموزوم را در THBS3 بر روی کروموزوم ۱ شناسایی کردیم. این ژن کد کننده پروتئین THBS3 است که در قلب در طی بیماری های قلبی بیشتر بیان می شود. ۲) یک منطقه کروموزوم بر روی کروموزوم ۲ در نزدیکیSCN1A شناسایی شد. وجود تغییرات در ژن SCN1A با بروز صرع و تشنج در ارتباط است. ۳) ما یک منطقه کروموزوم را در ناحیه ژنی TMEM65 روی کروموزوم ۸ شناسایی کردیم. این ژن پروتئین TMEM65 را که در رشد قلب، تنظیم هدایت قلب و عملکرد آن نقش دارد، کد می کند. همچنین این ژن ممکن است در متابولیسم انرژی سلول نقش داشته باشد. قابل توجه است که مارکرهای ژنتیکی شناسایی شده در تجزیه و تحلیل ما بر روی ناحیه ژنی TMEM65 دارای فرکانس آللی ۱۲٪ در شرق آسیا در مقابل ۱٪ در جمعیت اروپا است. فرکانس های آللی میزان وجود تغییرات را در یک ژن خاص و یا یک منطقه ژنومی خاص در یک جمعیت را توصیف می کنند. ۴) ما یک منطقه کروموزوم را در KANSL1 روی کروموزوم ۱۷ شناسایی کردیم. مطالعات پیشنهاد داده اند که پروتئین کدگذاری شده توسط ژن KANSL1، در فرآیندهای عصبی بدن نقش دارد.

در گروه ج، برای عفونت های گزارش شده توسط SARS-CoV-2، ۳ ارتباط ژنتیکی جدید یافت شد، که عبارت اند از: ZBTB11 در کروموزوم ۳، DNAH5 در کروموزوم ۵ و PPP1R15A در کروموزوم ۱۹. ۱) اولین منطقه ژنی ZBTB11 بر روی کروموزوم ۳ پروتئین ZBTB11 را کدگذاری می کند که در تنظیم رشد سلولهای ایمنی بدن نقش دارد. ۲) منطقه کروموزومی دوم بر روی کروموزوم ۵ در ناحیه ژنی DNAH5 شناسایی شد. بررسی ها نشان داده اند تغییرات ژنتیکی DNAH5 باعث دیسکینزیای مژکی اولیه و حرکت معیوب مژک میشود، که نتیجتا منجر به عفونت های مکرر قفسه سینه، گوش و حلق و بینی، برونشیت و ناباروری می شود. ۳) و آخرین منطقه کروموزومی شناسایی شده در نزدیکی ژن PPP1R15A بر روی کروموزوم ۱۹ بود. این ژن پروتئین PPP1R15A را کد می کند که در توقف رشد و مرگ سلول در پاسخ به آسیب های وارده به DNA، سیگنالهای رشد منفی و ساختار نادرست پروتئین دخیل است.

در مطالعه ما شناسایی ژن های موثر بر سیستم ایمنی بدن بخش مهمی از یافته های ما را در بر گرفته اند. ژن های درگیر در عملکرد ریه و قلب و فرایندهای عصبی نیز بخش دیگری از یافته های ما هستند. بررسی ها نشان میدهند، بیماری های قلبی به عنوان یک عامل حساسیت به کووید-۱۹ و علائم عصبی به عنوان بخشی از بیماری کووید-۱۹ گزارش شده اند.

همبستگی به معنای علیت نیست

به طور کلی، عوامل خطر شناسایی شده در مطالعات ارتباطی (Association Studies) ممکن است به علیت حساسیت یا شدت کووید-۱۹ اشاره نکنند. به همین ترتیب ما از روشی به نام تصادفی سازی مندلی (MR) استفاده کرده ایم که از اطلاعات ژنومی برای استنتاج ارتباطات علی استفاده می کند. MR روشی است برای بررسی اثر مارکرهای ژنتیکی شناخته شده بر یک صفت (به عنوان مثال BMI) و شناسایی اثر علی آن صفت بر بیماری. به جهت توضیح دقیق درمورد MR لطفا به پست علمی ما در وبلاگ مراجعه فرمایید. در میان سه فنوتیپ کووید-۱۹، ما ارتباط علی آماری معنی داری را بین سه فنوتیپ کووید-۱۹ و ۶ صفت شناسایی کردیم (از مجموع ۳۸ صفت انتخاب و بررسی شده، شکل ۴). ما دریافتیم که بالا بودن شاخص توده بدنی (BMI) با خطر بالای عفونت SARS-CoV-2 و بستری شدن در بیمارستان به علت ابتلا به کووید-۱۹، در ارتباط است. این نتیجه موید یافته های حاصل از مطالعات مشاهده ای (Observational Studies) است، که گزارش کرده اند افزایش خطر ابتلا به نوع شدید کووید-۱۹ با افزایش BMI را همراه است. به علاوه بررسی ها نشان داد سیگار کشیدن از نظر ژنتیکی با افزایش خطر بستری شدن به علت ابتلا به کووید-۱۹ همراه است.

شکل ۵: همبستگی ژنتیکی و تخمین علی توسط MR بین ۳۸ صفت و شدت بروز کووید-۱۹ و عفونت SARS-CoV-2 . صفات در محور X و فنوتیپ های کووید-۱۹ در محور Y ذکر شده اند. رنگ آبی نشان دهنده همبستگی ژنتیکی منفی با برآورد علی محافظت کننده و رنگ قرمز نشان دهنده همبستگی مثبت ژنتیکی با برآورد علی ریسک است. بزرگی مربع ها با میزان همبستگی و معناداری آن ارتباط دارند. علامت ستاره عبور از آستانه معناداری آماری در تخمین علی را مشخص کرده است.

یک همکاری مشترک جهانی برای درک ژنتیک میزبان کووید-۱۹

در بحران جهانی کنونی و همه گیری کووید-۱۹، نتایج این بررسی جهانی که توسط ۴۷ همکار بین المللی به انجام رسیده است نمایانگر ارزش و قدرت این مطالعه است. به طور کل، ما ۱۵ منطقه ژنومی مرتبط با حساسیت و شدت کووید-۱۹ را شناسایی کرده ایم. برای کاوش های بیشتر در جهت شناسایی اثر علی این مناطق، ما از روش های آماری (مانند، تصادفی سازی مندلی) برای شناسایی ۶ صفت با علیت آماری معنی دار با کووید-۱۹ استفاده کردیم. در حال حاضر، ما در حال نهایی کردن نتایج خود در یک قالب یک مقاله علمی هستیم. در این میان همانطور که ما برای سرکوب جهانی کووید-۱۹ تلاش می کنیم، مطالعه COVID-19 HGI به بررسی های خود ادامه خواهد داد. در این راستا ما با همکاری یکدیگر خواهیم توانست یافته های لازم برای درک بهتر عوامل بیولوژیکی و تظاهرات بالینی کووید-۱۹ را ایجاد کنیم.

سپاسگزاری ها

از آندره گانا، برای تمامی بازخوردها و نظرات متفکرانه.