COVID-19 HGI Tulokset lokakuussa 2020 (Data Freeze 4)

Marraskuu 24, 2020 Kirjoittaneet Jamal Nasir, Brooke Wolford ja Kumar Veerapen COVID-19 HGI tutkimuksen puolesta Editoineet Emi Harry, Atanu Kumar Dutta ja Rachel Liao, käännös Minttu Marttila

The COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) on yli 1000 tutkijan konsortio. Tutkijat toimivat yli 54 maassa tehden yhteistyötä datan ja ideoiden jakamisessa, potilaiden rekrytoinnissa ja tulosten julkistamisessa. Tutkimuksen suunnitelmasta ja heinäkuun 2020 (data freeze 3) tuloksista voit lukea ensimmäisestä blogi kirjoituksestamme. Tutkimuksemme on interaktiivista ja tiivistämme uudet tulokset blogi kirjoituksiin ja tulokset osioon verkkosivuillamme. Jos tarvitsette apua sivuston sanaston tai sisällön ymmärtämisessä lähettäkää sähköpostia osoitteeseen hgi-faq@icda.bio. Autamme mielellämme. Tulevina viikkoina lisätietoa terminologiasta tulee sivustolle. Lisätietoa genetiikan perusteista löytyy täältä.

COVID-19 HGI tutkimuksessa analysoitiin lisää näytteitä ja löydettiin geneettisiä alueita jotka vaikuttavat vakavaan COVID-19 tautiin

Raportoimme heinäkuussa 2020 ihmisen genettisistä variaatioista, jotka assosioituvat vakavan COVID-19 taudin kanssa (linkki data freeze 3 tuloksiin) ja genomin laajuisen assosiaatio tutkimuksen (Genome Wide Association Study, GWAS) tulokset 3199 COVID-19 potilaasta ja 897 488 kontrollista (enemmän tietoa aiemmassa blogissamme). Tähän mennessä olemme saaneet lähes kymmenkertaisen määrän näytteitä 30 000 COVID-19 potilaasta ja 1.47 miljoonasta kontrollista. Olemme yhdistäneet 36 tutkimuksen tulokset 16 maasta. Lista tutkimuksista löytyy täältä. Kuvassa 1 on kaavakuva aineistostamme.

Kuva 1. Kaavakuva potilaista ja kontrolleista, joista tutkimuksen analyysit on tehty. SARS-CoV-2 on virus, joka aiheuttaa COVID-19 infektion. Kuva on muokattu Andrea Gannan esityksestä COVID-19 HGI tutkimuskonsortiosta American Society of Human Genetics kokouksessa lokakuussa 2020. Kuinka tulokset muuttuivat näytemäärän kasvaessa? Meillä on näyttöä seitsemän genomisen alueen assosiaatiosta vakavaan COVID-19 tautiin kromosomeissa 3, 6, 9, 12, 19 ja 21. Lisäksi COVID-19 taudin osittaiseen alttiuteen assosioituva signaali kromosomissa 3 (Kuva 3). Nämä tärkeät löydökset ovat kansainvälisten yhteistyökumppaneiden korkealaatuisen aineiston ansiota. Monet genomiset alueet löydettiin Genetics of Mortality in Critical Care (GenOMICC) tutkimuksessa (Pairo-Castineira et al), joka tuplasi näytemäärämme erityisesti vakavasti sairaiden ja sairaalahoidossa olevien COVID-19 potilaiden osalta.

Uudet löydökset yhdistävät immuniteetin ja keuhkojen toiminnan vakavan COVID-19 taudin mahdollisiksi aiheuttajiksi

Viimeisimmässä GWAS analyysissä löytyi seitsemän eri kromosomialuetta, jotka vahvistavat näyttöä siitä että COVID-19 taudin vakavuus voi johtua immuunijärjestelmän häiriöistä. Teimme analyysin niin, että vakava COVID-19 taudin (sairaalaan joutuneet) muoto assosioitui kromosomin alueisiin. Löysimme alueita kromosomeista 3, 6, 9, 12, 19 ja 21 (Kuva 2), joissa olevat geenit säätelevät immuniteettia ja aiheuttavat keuhkosairautta. Mitä nämä kromosomin alueet tekevät?

Kuva 2. Manhattan kuvio (Manhattan blot) visualisoi GWAS tulokset vakavasta COVID-19 taudista 8638 sairaalahoitoon joutuneessa potilaassa ja 1.7 miljoonassa kontrollissa. Kuvassa näytetään merkittävät assossiaatiot punaisina laatikkoina geneettisten “piikkien” ympärillä. Piikit nousevat punaisen horisontaalilinjan yläpuolelle, joka näyttää etukäteen määritellyn tilastollisen p-arvo rajan. Aiemmin raportoidun kromosomi 3 assosiaation lisäksi löytyi uusia assosiaatioita. Lokukset on merkitty läheisten geenien mukaan, joilla voisi olla biologista merkitystä. Ensimmäisen blogikirjoituksen alaviitteessä on selvennys datan visualisoinnista.

Kromosomi 3

Toistimme heinäkuun 2020 tuloksen, jossa löysimme geneettisen assosiaation kromosomin 3 varianttien ja COVID-19 taudin vakavan muodon ja osittaisen herkkyyden kanssa (Tämä alue on raportoitu myös muissa tutkimuksissa kuten Ellinghaus et al, Shelton et al, Pairo-Castineira et al ja Roberts et al.). Alue kromosomissa 3 on lähellä tunnettuja immuunipuolustukseen liittyviä kemokiini reseptori geenejä, kuten CXCR6, CCR1, CCR3 ja CCR9.

Kromosomi 6

Löysimme kromosomista 6 geneettisiä variantteja FOX4 geenin läheltä, joka vaikuttaa keuhkosyövän kehittymiseen. Geneettiset variantit, jotka assosioituvat COVID-19 taudin vakavaan muotoon, ilmenevät eri frekvensseillä eri populaatioissa. Tutkijat käyttävät varianttien frekvenssejä päätellessään niiden vaikutusta tiettyyn ominaisuuteen tai tautiin. Variantti FOXP4 geenin lähellä on harvinainen eurooppalaisessa väestössä, jossa se ilmenee 1% populaatiosta. Variantti ilmenee useammin Itä-Aasian (39%) ja Latinalaisen Amerikan (18%) väestöissä. Emme vielä ymmärrä variantin vaikutusta COVID-19 taudin vakavuuteen. Lisäksi, löysimme toisen itsenäisen alueen kromosomista 6 MHC-geenien läheltä (major histocompatibility complex, MHC). Alueen geenit tuottavat tärkeitä immuunijärjestelmän proteiineja. Alueen vaikutus oli kuitenkin hyvin erilainen eri tutkimuksissa emmekä ole varmoja onko tämä signaali spesifinen vain joillekin potilasjoukoille.

Kromosomi 9

Olet ehkä kuullut uutisen että veriryhmät ovat assosioituneet COVID-19 taudin kanssa: veriryhmä A suurentaa riskiä ja veriryhmä O on suojaava COVID-19 taudille. Tämä julkaistiin New England Journal of Medicine lehdessä ja preprint-versio 23andMe yhtiön tutkimuksessa. Ensimmäisessä plogissa kerroimme, että COVID-19 HGI ei löytänyt signaalia kromosomissa 9 ABO veryhmän alueella. Nyt kun näytemäärä on tuplaantunut näemme suojaavan geneettisen assosiaation tällä alueella. Se on kuitenkin samanlainen kuin MHC veriryhmän assosiaatio kromosomissa 6 ja saamme hyvin erilaisen signaalin eri tutkimuksista emmekä ole varmoja onko tämä signaali spesifinen vain joillekin potilaspopulaatioille.

Kromosomi 12

Kromosomista 12 löysimme assosiaation läheltä OAS geenejä, jotka tuottavat viruksia torjuvia restriktioentsyymi aktivaattoreita ja toiminnallaan suojaavat viruksilta. Tältä alueelta on löydetty variantteja, jotka suojaavat krooniselta lymfaattiselta leukemialta.

Kromosomi 19

Kromosomista 19 löysimme 2 aluetta. Ensimmäinen on lähellä DPP9 geeniä, jonka tiedetään lisäävän keuhkofibroosin riskiä. On kiinnostavaa, että DPP9 kuuluu samaan geeniperheeseen kuin DPP4, joka tuottaa proteiinia jonka avulla MERS (Middle East Respiratory Syndrome) tautia aiheuttava koronavirus tunkeutuu soluihin. Toiselta alueelta löysimme variantin, joka on lähellä TYK2 geeniä. Variantteja TYK2 geenissä on aiemmin havaittu potilailla joilla on primaari immuunipuutos – tila jossa immuunijarjestelmä toimii vajavaisesti ja potilaalla on korkea virusinfektioiden riski. Tunnettu geneettinen variantti TYK2 geenissä on assosioitunut autoimmuunisairauksien (systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma) alentuneeseen riskiin (kaikki variantit eivät ole sairautta aiheuttavia vaan osa suojaa sairauksilta). Sama variantti on tutkimuksessamme vahvasti assosioitunut vakavaan COVID-19 taudin muotoon. Tässä tapauksessa se kuitenkin lisää vakavan COVID-19 taudin riskiä. Vaikka olemassa olevia autoimmuunisairauksiin käytettyjä lääkkeitä, jotka vaikuttavat TYK2:een, voitaisiin käyttää COVID-19 taudin hoitoon, tarvitaan lisää tutkimusta koska variantilla on päinvastainen vaikutus autoimmuunisairauksissa (suojaava) ja COVID-19 sairaudessa (suurentunut riski).

Kromosomi 21

Assosiaatio kromosomissa 21 löytyy läheltä IFNAR2 and IL10RB geenejä. Signaali on kiinnostava sillä IFNAR2 geeni koodaa immunoglobuliinigeenin osaa. Tämä interferoni reseptori on tärkeä virusten vastaiselle immuniteetille. Kliinisiä kokeita on käynnissä interferonien käytöstä lääkkeinä koronapotilaille infektion aikaisessa vaiheessa, mutta paljon työtä on vielä edessä. On kiinnostavaa, että geneettinen variantti, joka assosioitui vakavan COVID-19 taudin kanssa oli yleisempi naisilla kuin miehillä. Tarkistamme aineistoamme välttääksemme virheellisen sukupuolten painotuksen sairaalahoidossa olevien COVID-19 potilaiden geneettisissä assosiaatioissa.

Uusi alue kromosomissa 3 assosioituu COVID-19 taudin osittaisen alttiuden kanssa COVID-19 HGI tutkimuksessa analysoitiin myös geneettistä assosiaatiota potilaista, joilla on osittainen alttius COVID-19 tautiin (esim. potilaat jotka ovat saaneet positiivisen testituloksen mutta eivät ole joutuneet sairaalaan). Löysimme alueita kromosomeista 3, 9 ja 21 (Kuva 3). Useimmat alueista ovat päällekäisiä jo löydettyjen alueiden kanssa (Kuva 2). Mutta löysimme kromosomista 3 uuden alueen, jossa on monta geeniä, emmekä ole varma mikä ohjaa tätä assosiaatiota (punainen laatikko kuvassa 3).

Kuva 3. Manhattan kuvio (Manhattan plot) visualisoi COVID-19 osittaisen alttiuden GWAS tulokset 30 937 COVID-19 potilaassa ja 1.5 miljoonassa kontrollissa. Analyysissä löytyi yksi itsenäinen merkittävä assosiaatio COVID-19 taudin osittaiselle alttiudelle (punainen laatikko geneettisten “piikkien” ymparillä jotka nousevat punaisen horisontaalilinjan yläpuolelle. Linja näyttää etukäteen määritellyn tilastollisen p-arvo rajan) niiden assosiaatioiden lisäksi, jotka myös assosioituvat COVID-19 vakavan muodon kanssa kromosomeissa 3, 9 ja 12. Ensimmäisen blogikirjoituksen alaviitteessä on selvennys datan visualisoinnista.

Seuraavat askeleemme

Olemme tyytyväisiä voidessamme kertoa, että uusimmat tulokset selvittävät COVID-19 taudin geneettistä epidemiologiaa. On kuitenkin tärkeä muistaa, että GWAS tulokset auttavat meitä löytämään alueet, mutta enemmän tutkimusta tarvitaan että löydämme geenit näiltä alueilta ja biologiset mekanismit, jotka vaikuttavat taudin vakavuuteen. Tuloksemme ovat samalla linjalla muiden tutkimusten kanssa ja osoittavat että ihmisen geneettinen variaatio voi vaikuttaa vakavan COVID-19 taudin kehittymiseen mahdollisesti vaikuttamalla SARS-CoV-2 infektoidun henkilön immuunivasteeseen. Tieteelliset tutkimusryhmät käyttävät GWAS tuloksia jatko-analyyseihin saadakseen selville biokemialliset reitit, jotka vaikuttavat vakavan COVID-19 taudin syntyyn. Tämä voi selvittää taudin etenemistä, lisätä taudin kliinisen kuvan ymmärtämistä ja auttaa potilaiden hoidossa. Jatkotutkimukset pyrkivät selvittämään yhden geenin alueilta, joissa on monta geeniä, kuten kromosomissa 3, ja identifioimaan kudokset joihin geenit vaikuttavat (lisää tietoa tästä voi lukea tieteellisestä blogi kirjoituksesta).

Kuten heinäkuusta lokakuuhun lisääntyneestä näytemäärästä voi päätellä, kasvatamme näytemääräämme jatkuvasti. Seuraavaksi kokoamme näytteemme joulukuussa 2020 ja toistamme analyysit suuremmalla määrällä. Tämä toivottavasti vahvistaa saadut tulokset ja mahdollisesti auttaa meitä löytämään uusia COVID-19 tautiin assosioituvia variantteja. Lisäksi määrittelemme miten jaamme potilaat ja kontrollit tuleviin analyyseihin. Näiden geneettisten tutkimusten avulla pyrimme lisäämään ymmärrystämme COVID-19 taudin geneettisistä variaatioista ja niiden vaikutuksesta taudin vaikeusasteeseen ja osittaiseen herkkyyteen.

Kiitos

Kiitämme Shea Andrewsia ja Andrea Gannaa rakentavista kommenteista ja palautteesta. Haluamme erityisesti kiittää tutkimuksia, jotka ovat antaneet panoksensa tutkimustuloksiimme (Kuva 4).

Kuva 4. COVID-19 HGI tutkimukseen osallistuneet yhteistyökumppanit. Muokattu Andrea Gannan esityksestä American Society of Human Genetics kokouksessa lokakuussa 2020.