COVID-19 Host Genetics Initiative: usein kysytyt kysymykset (UKK)

Huhtikuu 20. 2021

Kirjoittaneet James Priest, Brooke Wolford, Nirmal Vadgama, Sophie Limou, M Medina Gomez, Atanu Kumar Dutta, Claudia Schurmann, Fauzan Ahmad, Jamal Nasir, Kumar Veerapen,

Kääntänyt Minttu Marttila

The COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) on yli 2000 tukijan konsortio. Tutkijat ovat 54 maasta ja tekevät yhteistyötä datan ja ideoiden jakamisessa, potilaiden rekrytoinnissa ja tulosten julkistamisessa. Tutkimuksen suunnitelmasta voit lukea ensimmäisestä blogi kirjoituksestamme. Tutkimuksemme on interaktiivista ja tiivistämme uudet tulokset blogikirjoituksiin ja tulokset osioon verkkosivuillamme. Jos tarvitset apua sivuston sanaston tai sisällön ymmärtämisessä, lähetä sähköpostia osoitteeseen hgi-faq@icda.bio. Autamme mielellämme. Lisätietoa genetiikan perusteista löytyy täältä.

SARS-CoV-2 infektio aiheuttaa ihmisissä laajan oirekirjon, oireettomista tai miedoista flunssa oireista kärsivistä niihin, jotka saavat vakavan taudin joka voi johtaa kuolemaan. Vanhemmat ikäluokat ja ihmiset, joilla on muita sairauksia ovat suurimmassa vaarassa sairastua vakavasti ja kuolla SARS-CoV-2 infektion seurauksena. Mutta myös nuoret voivat saada vakavan taudin, joka voi johtaa kuolemaan. The COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) muodostettiin tutkimaan ja ymmärtämään miten geneettinen variaatio vaikuttaa ihmisten alttiuteen saada COVID-19 taudin vakava muoto.

Tutkimuksemme keskittyy ymmärtamään ihmisen geneettisen variaation ja taudin vaikeusasteen suhdetta (ihmisen genetiikka, host genetics) ihmisillä, jotka ovat saaneet SARS-CoV-2 infektion. Tutkimuksemme ei keskity tutkimaan viruksen geneettistä muuntelua (virus genetiikka, viral genetics), johon keskittyvät lukuisat huippuvirologit ympäri maailmaa. Molempia tutkimussuuntia tarvitaan auttamaan rokotteiden ja lääkehoitojen kehityksessä ja SARS-CoV2 infektion testauksen kehittämisessä.

The COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) perustettiin maaliskuussa 2020, globaalin COVID-19 pandemian alkumetreillä, tohtori Andrea Gannan ja Mark Dalyn johdolla Suomen molekyyligenetiikan instituutissa (Institute of Molecular Medicine in Finland, FIMM) ja Broad Instituutissa (Broad Institute of MIT and Harvard).

Vastuuvapauslauseke: Tässä tutkimuksessa löydetyt geneettiset syy seuraussuhteet COVID-19 taudin alttiudelle ja vakavalle muodolle täytyy vielä varmistaa. Siksi HGI tutkimuksen tuloksia ei voi käyttää COVID-19 taudin diagnostiikkaan.

Mitä on ihmisen geneettinen variaatio?

Ihmisen geneettinen koodi koostuu 3 miljardista kemiallisesta aakkosesta (A, T, G ja C), jotka koodaavat kaikki aina silmiemme väristä siihen mihin veriryhmään kuulumme. Kahden ihmisen välillä geneettinen koodi on 99.9% identtinen ja 0.01% :n osaa, joka poikkeaa yksilöiden välillä kutsutaan geneettiseksi variaatioksi. Lähes kaikki geneettinen variaatio on peritty vanhemmiltamme, suurin osa on jaettu perheen ja sukulaisten kesken ja vähän tästä on jaettu myös ihmisten kanssa ympäri maailmaa.

Miten ihmisen variaatiota mitataan?

Kaksi yleisintä keinoa “lukea” ihmisen genomia ovat DNA sekvensointi ja genotyyppaus. Molemmissa menetelmissä henkilön geneettinen koodi (kemiallisen DNA:n muodossa) eristetään näytteestä, kuten verestä tai syljestä, tämän jälkeen luemme kemiallista reaktion avulla kirjainten järjestyksen (A, T, G ja C) kuten kirjassa. Vuosikymmenten geneettisen tutkimuksen tuloksena, voimme helposti havaita, jos jokin kohta geneettisestä materiaalista sisältää variaatiota. Ja onko tämä variaatio havaittu aiemmin geneettisissä tutkimuksissa tai laajoissa ihmisjoukoissa.

Miten ihmisen geneettinen variaatio liittyy sairauksiin?

Taito löytää geneettistä variaatiota auttaa meitä tutkimaan onko tämä variaatio assosioitunut johonkin tautiin. Tähän käytetyn yksinkertaisen menetelmän nimi on genomin laajuinen assosiaatiotutkimus (Genome Wide Association Study, GWAS). Katso tämä video tai infokaavio, jotka esittävät kuvituksen avulla GWAS menetelmän.

GWAS menetelmän avulla voimme testata, onko geneettinen variaatio assosioitunut sairauteen. Vastatakseen kysymykseen: onko ryhmällä ihmisiä jotka sairastuivat vakavasti eri määrä geneettistä variaatiota kuin ryhmällä ihmisiä jotka eivät sairastuneet vakavasti,

GWAS vertaa geneettistä variaatiota ryhmässä ihmisiä, jotka sairastavat tautia terveeseen kontrolliryhmään.

Voimme tutkia COVID-19 tautia GWAS tutkimuksen avulla. Voimme esimerkiksi testata, tekeekö geneettinen variaatio henkilön alttiimmaksi lisähapen tarpeelle sairaalassa (tämä on vakavan taudin yksi indikaatio). Geneettinen koodi vaihtelee eri paikoissa, laskemme variantin määriä tautitapauksissa (case, henkilö jolla on positiivinen COVID-19 testitulos ja heille on sairaalassa annettu lisähappea) verrattuna kontrolleihin (control, henkilö jolla on negatiivinen COVID-19 testi tulos) (Kuva 1.).

Kuva 1: Riskin arviointi genotyypin perusteella (kuvan suunnittelu: Sophie Limou)

Olemme vakuuttuneempia että geneettinen variaatio assosioituu sairauteen kun sama assosiaatio nähdään ihmisryhmillä esimerkiksi UK:sta, Espanjasta, USA:sta ja Suomesta. COVID-19 HGI analyysissa yksittäiset GWAS tutkimukset yhdistetään ja niitä verrataan meta-analyysilla.

Minulla on geneettisiä variantteja jotka assosioituvat COVID-19 taudin vakavaan muotoon HGI:n tutkimusten mukaan. Tarkoittaako tämä että sairastun helpommin ja minulle tulee vakava tauti?

Ei välttämättä. GWAS tulokset kertovat meille vain että näemme tämän geneettisen variaation korrelaation COVID-19 taudin kanssa suuressa ihmisjoukossa. Lisäksi löydetty geneettinen variaatio voi liittyä vain kasvaneeseen tai vähentyneeseen riskiin sairastua COVID-19 tautiin. Suurin osa identifioidusta variaatiosta vaikuttaa vain hyvin vähän kohonneeseen tai matalampaan sairastumisriskiin. Siksi ei ole vielä mahdollista arvioida henkilöitä joilla on suurempi tai pienempi riski sairastua vakavaan COVID-19 taudin muotoon. Emme suosittele vertaamaan suoraan kuluttajalle tehtyjen genotyyppausten tuloksia (esimerkiksi 23andMe, Ancestry.com) COVID-19 HGI tuloksiin ja arvioimaan sairastumisriskiäsi. Samat viranomaisten määräämät turvatoimet koskevat henkilöitä joilla on ”riski” variantteja tai ei ole niitä. Keskustele aina lääketieteen ammattilaisen kanssa hoitopäätöksistä!

Onko tutkimus valmis?

Lyhyesti, ei! Löydöksemme ei täysin selitä eroa variaatiossa COVID-19 taudin lievän ja vakavan muodon välillä. Mitä suurempi aineisto sitä paremmat tulokset. Siksi COVID-19 HGI tekee meta-analyysin säännöllisesti uudestaan kun uusia tutkimuksia osallistuu. Näin saadaan entistä suurempi ihmismäärä GWAS analyysiin. Suuremmat tutkimukset valitettavasti tarkoittavat sitä että enemmän ihmisiä on saanut tartunnan, mutta ne tarkoittavat myös että voimme paremmin löytää geneettisen variaation vaikutussuhteita vakavaan tautiin. Lisäksi COVID-19 HGI:n rinnakkaiset tutkimukset vaativat erityistä lähestymistapaa tai ovat tärkeitä tietyille ihmisryhmille. Olemme optimistisia että löydämme vielä uusia ihmisen genomin alueita, jotka assosioituvat COVID-19 taudin alttiuteen ja vakavaan muotoon. Julkaisemme meta-analyysin tulokset internet sivuillamme. Tämä on COVID-19 HGI kontribuutio tiedeyhteisölle ja julkisuuteen. Näiden avulla muut tutkijat voivat suunnitella kokeita, jotka auttavat selvittämään biologiaa geneettisten assosiaatioiden takana.

COVID-19 HGI hankkeeseen osallistuvat tutkijat tekevät jo tietokonemallinnuksia nykyisten löydösten selvittämiseksi. Tutkijat tekevät myös kokeita ihmissoluissa ja eläinmalleissa, jotta ymmärtäisimme paremmin nykyisiä tuloksia. Yhteinen päämäärämme on löytää lääkitys, joka auttaisi estämään tai parantamaan taudin, löytää korkean riskin ihmisryhmät ja muutenkin auttaa kansainvälistä yhteisöä selviämään COVID-19 pandemiasta.

COVID-19 HGI on maailmanlaajuinen tutkijayhteisö, jossa ryhmät tekevät geneettistä analyysiä itsenäisesti ja antavat tuloksensa meta-analyysiin. Meillä on tällä hetkellä noin 3033 tutkijaa jotka kuuluvat Kansainväliseen yleisten tautien liittoumaan (International Common Disease Alliance), joka edustaa maailmanlaajuista geneetikkojen liittoutumista ja yhtä laajimmista hankkeista ymmärtää yhden taudin genetiikkaa. Meillä on osallistujia 47 ryhmästä (Figure 2).

Kuva 2: Lista COVID-19 HGI tutkimukseen osallistuneista (Data freeze 5). Osallistuneista 47 tutkimuksesta, 19 tutkimuksessa osallistujat olivat syntyperältään muita kuin eurooppalaisia. Muokattu Andrea Gannan esityksestä tammikuun 25. 2021.

Voit nähdä rekisteröidyt tutkimukset täältä ja kiitokset osallistuneille tutkijoille täältä . Meta-analyysi tehdään Suomen molekyylilääketieteen instituutissa (Institute of Molecular Medicine in Finland, FIMM).

Jokainen data freeze sisältää uutta aineistoa aktiivisesti osallistuvista tutkimuksista. Tällä hetkellä meillä on geneettistä aineistoa 19 maasta ja noin 2 miljoonasta henkilöstä, joilla on vaihteleva geeniperimä (Kuva 3). Vaikka osa tutkimuksista on yksityisten firmojen rahoittamia, tulokset on tuotettu itsenäisesti.

Kuva 3: Yleiskuva COVID-19 HGI konsortioon osallistuvista tutkimuksista ja meta-analyysin näytteiden syntyperä maanosittain. Viimeisessä näytekeräyksessä oli mukana 19 tutkimusta, joissa osallistujien syntyperä ei ollut eurooppalainen: 7 afrikan amerikkalaista, 5 sekoitetun syntyperän amerikkalaista, 4 itä-aasialaista, 2 etelä-aasialaista ja 1 arabi. Timantit näyttävät efektiivisen näytekoon (näytekoon, joka on tilastollisesti merkittävä tieteellisten tapahtumien todentamiseen) eri maanosissa.

Onko tämä tutkimus vertaisarvioitu?

Lyhyt vastaus tähän on, että kirjoittamamme pre-print julkaisu on tällä hetkellä vertaisarvioinnissa. Jäit ehkä miettimään: mikä on vertaisarviointi? Tutkijat kertovat usein tieteellisistä löydöistään käsikirjoituksessa (manuscript) ja pyytävät tieteellisestä lehdestä palautetta. Lehdet ottavat yhteyttä tieteellisiin asiantuntijoihin (scientific peers) alallaan ja he antavat mielipiteensä käsikirjoituksesta; tätä kutsutaan vertaisarvioinniksi.

Vertaisarviointi prosessi ei tarkoita että kaikki käsikirjoituksessa on oikein; kun saadaan uutta tietoa ideat muokkautuvat uudestaan. Mutta vertaisarviointi on tärkeä osa tiedettä, joka auttaa tutkimusta eteenpäin. Joskus tieteellisen artikkelin vertaisarviointi voi kestää vuosia ja se voi viivyttää julkaisua. Siksi on tärkeää, että ottaa huomioon mitä jo tiedetään ja on hyväksytty tiedeyhteisössä, kun viittaa yksittäiseen vertaisarvioituun artikkeliin. Monet näistä vertaisarvioiduista artikkeleista ovat maksullisia lukea eivätkä ole kaikkien tutkijoiden, opiskelijoiden tai kansalaisten saatavilla. Tiimimme koostuu alansa parhaista asiantuntijoista ja teemme kaiken voitavamme tehdäksemme täsmällistä tiedettä, mutta tämä työ ei ole vielä vertaisarvioitu. Tällä hetkellä keskitymme tuomaan tuloksemme tieteellisen yhteisön käyttöön. Internet sivuiltamme löytyy aina uusimman meta-analyysin tulokset. Pääperiaatteemme on antaa tuloksemme laajaan käyttöön ja näin edistää tiedon kertymistä COVID-19 taudista. Artikkeli COVID-19 HGI tutkimusnäkökulmasta, jossa ei ole tuloksia julkaistiin toukokuussa .

Pre-print versio käsikirjoituksestamme on tallennettu tänne: se kertoo geneettisen analyysimme tulokset mutta ei ole vielä vertaisarvioitu.

Kiitos

Haluamme kiittää teitä Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna ja Alina Chan erinomaisista kommenteista.