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# COVID-19 Host Genetics Initiative: Frequently Asked Questions (FAQ)

Version original anglaise écrite par James Priest, Brooke Wolford, Nirmal Vadgama, Sophie Limou, M Medina Gomez, Atanu Kumar Dutta, Claudia Schurmann, Fauzan Ahmad, Jamal Nasir et Kumar Veerapen

Traduction française de Palwendé Romuald Boua, Guillaume Butler-Laporte, Marie-Julie Fave, Laurent Francioli, Audrey Lemaçon, Sophie Limou et Isabelle Migeotte.

*Note: La COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) est un consortium formé de plus de 2000 chercheurs de plus de 54 pays collaborant pour partager données et idées, recruter des patients et diffuser les résultats de leurs analyses. Pour un aperçu de la conception de notre étude, vous pouvez vous référer au premier article de notre blog (inaugural blog post). Nos résultats évoluent rapidement, et nous les résumons périodiquement sur notre blog (blog posts) et sur la section des résultats (results) de notre site web. De plus, le but de cet article étant de vulgariser nos efforts, n’hésitez pas à nous contacter si vous avez des questions sur son contenu ou le vocabulaire utilisé et nous serons heureux d’y apporter toute clarification nécessaire (hgi-faq@icda.bio).*

Les infections au SARS-CoV-2 (le virus de la COVID-19) causent un large spectre de manifestations cliniques, allant d’un syndrome grippal avec peu ou pas de symptômes, jusqu’à une maladie très grave conduisant au décès. Même si les formes plus sévères sont plus fréquemment observées chez les patients plus âgés ou ayant des pathologies sous-jacentes, elles peuvent aussi affecter des jeunes patients sans facteur de risque évident. La HGI s’est donc donné pour mission de mieux comprendre les déterminants génétiques pouvant protéger contre ou mener à un risque accru de COVID-19 sévère.

Notre étude se concentre sur l’association entre les variants du génome humain et la susceptibilité à l’infection par le SARS-CoV-2 et/ou la sévérité de la COVID-19 chez les patients atteints (la génétique de l’hôte). Cette étude ne porte pas sur les variants génétiques du virus lui-même (la génétique virale). Ceux-ci sont étudiés par d’autres groupes de chercheurs autour du monde, et les deux types d’études génétiques sont importantes pour faciliter le développement de vaccins, de traitements, ou de tests pour détecter le SARS-CoV-2.

La HGI a été fondé en Mars 2020, au début de la pandémie à la COVID-19, grâce aux efforts des Drs Andrea Ganna et Mark Daly de l’Institut de Médecine Moléculaire de Finlande (FIMM) et du Broad Institute du MIT et Harvard.

Avertissement : les résultats de cette étude doivent encore être étendus et confirmés avant de pouvoir affirmer avec un haut taux de confiance le rôle causal des marqueurs génétiques dans la susceptibilité à la COVID-19. Par conséquent, ils ne peuvent pas être utilisés pour poser un diagnostic clinique sur base de résultats de génotypage des patients.

Qu'est-ce que la variation génétique humaine?

Le code génétique humain est composé de 3 milliards de lettres chimiques (abrégées A, T, G et C), qui encodent tous les traits, de la couleur de nos yeux à notre groupe sanguin. Le code génétique entre deux personnes est identique à 99,9%, mais le 0,01% qui diffère est appelé variation génétique. Presque toutes les variations génétiques sont héritées de nos parents, et presque toutes sont partagées au sein de notre famille et de ses ancêtres, et un peu avec des gens du monde entier.

Comment la variation génétique humaine est-elle mesurée?

Deux manières courantes de «lire» le génome humain sont le séquençage de l'ADN et le génotypage. Dans les deux méthodes, le code génétique d'une personne (sous la forme de l'ADN chimique) est extrait d'un échantillon, comme le sang ou la salive, et nous utilisons des réactions chimiques pour lire l'ordre des lettres (A, T, G ou C) comme un livre. À partir de décennies de recherche génétique, nous pouvons facilement identifier quand une section d'un matériel génétique contient des différences, et si ces différences ont déjà été observées dans d'autres études génétiques ou de grands groupes de personnes.

Comment la variation génétique humaine est-elle associée à la maladie?

La capacité d'identifier la variation génétique nous permet d'étudier si les régions du génome contenant ces variants sont associées à une maladie. Une méthode simple et directe que nous utilisons est appelée Genome Wide Association Studies (GWAS). Regardez cette vidéo ou cette infographie pour une explication illustrée d'un GWAS.

En utilisant un GWAS, nous pouvons tester si une variation génétique est associée à une maladie. Pour répondre à cette question, un GWAS nécessite une simple comparaison de la quantité de variation génétique entre un groupe de personnes atteintes d'une maladie et un autre groupe sans maladie:

*Un groupe de personnes atteintes d'une maladie grave présente-t-il une variation génétique avec une fréquence différente de celle d'un groupe de personnes sans maladie grave?*

Nous pouvons étudier la COVID-19 avec un GWAS. Par exemple, nous pouvons tester si la variation génétique à travers le génome rend une personne plus susceptible d'avoir besoin d'une assistance respiratoire à l'hôpital (un indicateur de la maladie et de la gravité des symptômes). À chaque emplacement du code génétique qui peut être différent, nous comparons le nombre observé d'une variation génétique dans les cas (par exemple, les participants ayant un test COVID-19 positif et hospitalisés avec assistance respiratoire) par rapport aux témoins (par exemple, les participants ayant un test COVID-19 positif et non hospitalisés ) (Figure 1).

**Figure 1:** Interprétation du risque en fonction de l'observation du génotype (crédit: Sophie Limou)

Nous avons plus de confiance dans la solidité de l’association entre une variation génétique et une maladie si celle-ci est observée dans des groupes de personnes originaires du Royaume-Uni, d’Espagne, des Etats-Unis et de Finlande, par exemple. Pour la COVID-19 HGI, les résultats d’études GWAS individuelles sont comparées et combinées via une méthode appelée méta-analyse.

J'ai des variants associés à la sévérité de la COVID-19 dans les résultats de la HGI. Est-ce que cela veut dire que j'ai plus de chance de devenir malade ou d'avoir une maladie sévère?

Pas forcément. A ce stade, les résultats de notre GWAS nous montrent qu’on peut observer des corrélations entre certaines variations génétiques et la susceptibilité et la sévérité de la COVID-19 en étudiant un grand groupe de personnes. De plus, les variants génétiques identifiés par notre étude peuvent être associés à une augmentation ou une réduction du risque de la susceptibilité et la sévérité de la COVID-19.

La plupart de la variation génétique identifiée dans notre étude ne correspond qu'à une petite augmentation ou réduction du risque. Il n'est donc pas encore possible de prédire quels individus auront des conséquences plus ou moins sévères s'ils sont infectés par le SARS-CoV-2. Pour finir, nous ne recommandons pas l'utilisation de données génétiques commerciales (obtenues par exemple pas 23andMe ou Ancestry.com) ou des résultats de la COVID-19 HGI pour interpréter votre risque par rapport à la COVID-19. Les mêmes mesures de sécurité recommandées par les autorités officielles doivent être appliquées quel que soit votre profil génétique, et vos choix médicaux doivent impérativement être discutés avec un professionnel de la santé.

L’étude est-elle terminée ?

En un mot : non ! Les résultats de notre étude n'expliquent pas complètement la variabilité observée chez les patients qui contractent une maladie plus ou moins grave suite à une infection par le SARS-CoV-2. Mais plus il y a de données, mieux c'est, et la COVID-19 HGI prévoit de répéter régulièrement notre effort de méta-analyse avec plus d'études GWAS impliquant plus de personnes. Bien que des études plus importantes signifient malheureusement que plus de personnes ont été infectées par la COVID-19, cela améliore notre capacité à identifier des profils de corrélation entre génétique de l'hôte et progression de la maladie. En outre, plusieurs projets en cours sont soutenus par la COVID-19 HGI, mais ces derniers nécessitent des approches spécialisées ou sont pertinents uniquement pour des groupes spécifiques de personnes.

Nous avons bon espoir que notre stratégie révèlera de nouvelles régions du génome humain associées à la susceptibilité et sévérité de la COVID-19. Dans le cadre de notre contribution à la communauté scientifique et au grand public, le COVID-19 HGI publiera les résultats de la méta-analyse sur notre site Web. Cela permettra à d'autres chercheurs de réaliser ensuite des expériences visant à mieux comprendre la biologie derrière les associations génétiques.

Les participants à la COVID-19 HGI réalisent déjà des analyses bioinformatiques pour améliorer la compréhension des résultats actuels. D'autres chercheurs réalisent des expériences sur des cellules humaines et dans des modèles animaux pour mieux comprendre nos découvertes actuelles. Collectivement, l'objectif est que ces informations puissent aider à comprendre quelles thérapies peuvent contribuer à prévenir ou traiter la maladie, à identifier les groupes de personnes à haut risque pour cette maladie, et à améliorer par ailleurs la capacité de la communauté mondiale à faire face à la pandémie de la COVID-19.

Le COVID-19 HGI est une collaboration de chercheurs du monde entier qui mènent chacun des études génétiques indépendantes et contribuent aux résultats de notre méta-analyse. Nous comptons actuellement environ 3 033 chercheurs organisés par l'International Common Disease Alliance, ce qui représente une mobilisation sans précédent de généticiens et fait de nous l'un des plus grands efforts mondiaux pour comprendre la génétique d'une maladie spécifique. À ce jour, nous avons des participants issus de 47 groupes répartis sur le globe (Figure 2).

Figure 2: Liste des études participantes à la COVID-19 HGI pour la publication du gel de données 5. Sur les 47 études participantes, 19 incluaient des populations non européennes. Adapté de la présentation d'Andrea Ganna le 25 janvier 2021. Vous pouvez voir toutes les études enregistrées ici et les remerciements pour les chercheurs spécifiques des études contributives ici.

La méta-analyse est réalisée à l'Institut de Médecine Moléculaire de Finlande (FIMM). Les gels successifs de données permettront l’ajout de nouvelles données à celles de toutes les études participantes ayant déjà activement contribué aux données de cette version. Actuellement, nous avons des données génétiques issues de 19 pays avec environ 2 millions d'individus de différentes origines ancestrales (Figure 3). Vous pouvez retrouver toutes les études enregistrées ici. Vous pouvez également consulter la liste des remerciements pour les chercheurs contribuant à chaque étude spécifique ici. Bien que certaines des études participantes soient financées par des entreprises privées, les résultats sont obtenus et analysés de façon complètement indépendante.

Figure 3: Aperçu des études contribuant à l'initiative de génétique de l'hôte de la COVID-19 et leur composition par principaux groupes d'ascendance dans les méta-analyses. Dans le gel de données 5, 19 études ont contribué avec des populations non européennes: 7 incluant des afro-américains, 5 incluant des américains de multiple origines ancestrales, 4 incluant des asiatiques de l'est, 2 incluant des sud-asiatiques et une incluant des individus de descendance arabe. Les diamants montrent la taille effective de l'échantillon (taille de l'échantillon qui trouvera un effet statistiquement significatif) reçu de différents emplacements géographiques.

Cette recherche est-elle évaluée par des pairs ?

À l'heure actuelle, notre manuscrit en prépublication est en cours d'évaluation par les pairs. La réponse courte est donc que nous sommes encore dans ce processus d'évaluation par les pairs au moment de cet article. Mais vous vous demandez peut-être: qu'est-ce que l'évaluation par les pairs ?

Les scientifiques communiquent souvent leurs découvertes dans un manuscrit scientifique et demandent des commentaires à une revue scientifique. Ces revues font appel à d'autres experts scientifiques du domaine (pairs scientifiques) pour donner leur avis sur le manuscrit et suggèrent parfois des changements ; c'est ce qu'on appelle l'évaluation par les pairs. Le processus de révision par les pairs ne signifie pas que tout dans le manuscrit est complètement correct ; à mesure que de nouvelles informations sont développées, les idées sont repensées, mais l'évaluation par les pairs est une partie importante de la science qui aide la recherche à être la meilleure possible. Parfois, la rédaction et l'évaluation par les pairs d'un manuscrit scientifique peuvent prendre des années et il peut y avoir un délai avant sa publication. Par conséquent, il est important de considérer une étude dans le contexte de ce qui est déjà connu et accepté par d'autres scientifiques lorsque l'on se réfère à un article évalué par des pairs. Enfin, bon nombre de ces manuscrits évalués par des pairs coûtent de l'argent à lire et ne seraient donc pas accessibles aux scientifiques, aux étudiants ou aux membres du public qui n'ont pas les moyens de payer un abonnement à une revue.

Bien que notre équipe soit composée d'experts dans le domaine et que nous faisons tous les efforts possibles pour produire une science rigoureuse, ce travail n'a pas encore fait l'objet d'un examen par les pairs. Nous nous efforçons actuellement de rendre les résultats facilement accessibles à la communauté scientifique sur le site Web de manière continue. L'un des principes directeurs de notre travail consiste à offrir un large accès aux connaissances émergentes entourant la COVID-19. Un article décrivant l’approche de la COVID-19 HGI, mais pas les résultats, a été revu par des pairs et publié en mai dernier. Une version en prépublication de notre manuscrit a été déposée ici: cet ouvrage présente les résultats de nos analyses génétiques mais n'a pas encore été évalué par les pairs.

Remerciements

Merci à Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, and Alina Chan pour leurs conseils avisés.