News

תוצאות COVID-19 HGI להקפאת נתונים 5 ינואר 2021

מרץ 2021

נכתב על ידי:

Minttu Martilla, Annika Faucon, Nirmal Vadgama, Shea Andrews, Brooke Wolford, and Kumar Veerapen on behalf of the COVID-19 HGI

מתרגם לעברית על ידי Jeffrey Rosenfeld & Yael Michaeli

COVID-19HGI מייצגת קונסורציום של למעלה מ -2,000 מדענים ממעל 54 מדינות הפועלים בשיתוף פעולה כדי לשתף נתונים, רעיונות, גיוס חולים והפצת ממצאינו. לקבלת מידע על תכנון המחקר שלנו, ניתן לקרוא את פוסט הבלוג הפתיחה שלנו . המחקר שלנו הוא איטרטיבי, והתוצאות החדשות שלנו יסוכמו ברשומות בבלוג ובחלק התוצאות באתר שלנו. לבסוף, אם אוצר מילים כלשהו אינו מוכר, אנא שלח לנו דוא"ל לכתובת hgi-faq@icda.bio - נשמח לעדכן את המידע כאן במהירות. בשבועות הקרובים יופיע מידע נוסף שמסביר מושגים ומונחים. בינתיים, ניתן לעיין במשאב זה העוסק ביסודות הגנטיקה.

המאמר המדעי של המהדורה הזו נמצא כעת ב- medRXiv

הקפאת הנתונים העדכנית ביותר (שחרור 5) מגדילה את גודל המדגם ואמינות הממצאים הגנטיים

ה- COVID-19 HGI הראה קשרים גנטיים חזקים במהדורות הקודמות שלנו ומייצג את מחקר האסוציאציות הגדול ביותר בגנום (GWAS) בהיסטוריה: הן מבחינת משתתפי המחקר (> 2 מיליון אנשים) והן מבחינת מספר משתפי הפעולה (> 2,000 מדענים. ). כאן אנו מתארים תוצאות משחרור הקפאת הנתונים העדכני ביותר שלנו, מס' 5. בהקפאת הנתונים הקודמת שלנו (שחרור 4), דיווחנו על זיהוי של גרסאות גנטיות אנושיות הקשורות ל- COVID-19 (ראה פוסטים בבלוג שלנו לאנשים שאינם מדענים בנושא שחרור נתונים 3 ו שחרור 4 ). זיהינו את הגרסאות הללו באמצעות GWAS בלמעלה מ- 30,000 חולי COVID-19 (כלומר, מקרים) ו- 1.47 מיליון בני אדם שאינם COVID-19 (כלומר, בקרות). בהקפאת נתונים 5, הגדלנו עוד יותר את גודל המדגם לכמעט 50,000 מקרי COVID-19 ולמעלה משני מיליון בקרות על ידי שילוב נתונים מ -47 מחקרים ב -19 מדינות (איור 1). על ידי הגדלת גודל המדגם, אנו משפרים את אמינות הממצאים שלנו. בהקפאת נתונים זו, ניסינו גם לשפר את מגוון האוכלוסיות. לימוד גנטיקה על פני אוכלוסיות ממוצא גנטי מגוון עוזר לנו להבין טוב יותר גרסאות גנטיות משפיעות על חומרת COVID-19 והשפעתן ברחבי העולם. מתוך 47 המחקרים התורמים, 19 כללו אוכלוסיות שאינן אירופיות.

איור 1: רשימת התורמים ל- COVID-19 HGI לשחרור הקפאת נתונים 5 - מתוך 47 המחקרים התורמים, 19 כללו אוכלוסיות שאינן אירופיות. עיבוד מהמצגת של אנדראה גאנה ב- 25 בינואר 2021.

מבנה המחקר

בדומה להקפאות נתונים קודמות, נבחנו שלושה מצבים (איור 2):

• א - חולים ב- COVID- 19 במצב קשה (אשר בסופו של דבר נזקקו לתמיכה נשימתית או גססו מ- COVID-19)
• ב – מאושפזים בעקבות COVID-19
• ג –חולים מאומתים ב- COVID-19

מטרתם של ניתוחים אלו היא לזהות תכונות גנטיות הקשורות הן לרגישות והן לחומרה ל- COVID-19 . הניתוח האחרון (ג) נועד לאתר וריאנטים גנטיים התורמים לזיהום מדווח של COVID-19. ניתוח זה כלל את כל המקרים, ללא קשר לנוכחותם או לחומרתם של התסמינים. תוצאות הניתוח והגדרות המקרה והבקרה שלהם וגודל המדגם מוצגים באיור 2.

איור 2: הגדרת מקרים ובקרות עבור כל אחד מהניתוחים בהקפאת נתונים 5. יש לציין כי ש- SARS-CoV-2 הוא הנגיף שגורם לזיהום COVID-19. עיבוד מהמצגת של אנדראה גאנה ב- 25 בינואר 2021.

אזורים גנומיים הקשורים ל- COVID-19 מצביעים על חסינות מולדת ותפקוד לקוי של הריאות

עם איסוף הנתונים הגנטיים שהפיקו התורמים שלנו, ביצענו GWAS על פי ההגדרות באיור 2. בעבר, בהקפאת נתונים 4 , הדגשנו קשרים גנטיים חדשים ברגישות ובחומרה ל- COVID-19 בשבעה אזורים כרומוזומלים. אזורים אלה מצביעים על תפקוד לקוי מולד של הריאות בהתאם להבנה הקלינית של זיהומי COVID-19. בהקפאת נתונים 5זיהינו 15 אזורים משמעותיים בכל הגנום בכל הכרומוזומים: לאזור כרומוזומלי אחד נצפה קשר משמעותי רק לקבוצת החולים הקשים ( קבוצה א ); ל- 11 אזורים כרומוזומלים נראתה השפעה גבוהה יותר על חומרת המחלה מאשר על חולים ( קבוצה ב ); ו -4 מתוך האזורי הכרומוזומלים הללו היו ספציפיים לזיהום שדווח על ידי חולים מאומתים ב-COVID-19 ( קבוצה ג ). באיור 3 אנו מציגים ייצוג גרפי של תוצאות אלו כעלילה של מיאמי (גרסת פאנל של חלקה במנהטן . נקראת על שם מיאמי כקו הרקיע של מיאמי משתקפת על פני המים).

איור 3. עלילת מיאמי של תוצאות האגודה בכל הגנום עבור COVID-19. הפאנל העליון מציג תוצאות של מחקר איגוד כללי בגנום של COVID-19 ובקרות מאושפזים ( ניתוח A ). הפאנל התחתון מציג תוצאות דיווח על זיהום ובקרות COVID-19 ( ניתוח C ).

תפקידן של דגימות מגוונות

אנו מבינים שעם מחקרים גנטיים רבים, המגוון באיסוף דגימות הוא גורם חשוב (מובא כאן ). ככזה, שאפנו לשפר את המגוון באוסף המדגמים שלנו ככל שמחקרנו גדל (איור 4). המאמץ המשופר שלנו לאיסוף דגימות הביא אותנו לזהות גורמים גנטיים חדשים הקשורים ל- COVID-19 (התוצאות הקודמות שלנו נדונות בפוסטים בבלוג במהדורה 3 ו-4 ). עם הזיהוי המקביל של גורמי סיכון גנטיים בשיטות האנליטיות שלנו , אנו מסוגלים לראות וריאציות גנטיות בגנים או בסמוך להם. עד כה, רוב הגנים שזיהינו מצביעים על סיכון מוגבר במנגנונים תאיים, בוויסות החיסון ובתפקוד הלב. זיהוי גורמי סיכון אלה יכול בסופו של דבר להוביל לטיפולים במיקוד לגנים המזוהים.

איור 4. סקירה כללית על המחקרים התורמים ליוזמת הגנטיקה המארחת של COVID-19 ולהרכבם של קבוצות מוצא עיקריות במטא-אנליזות. בהקפאת נתונים 5 תרמו 19 מחקרים עם אוכלוסיות שאינן אירופיות: 7 אפריקאיות אמריקאיות, 5 אמריקניות מעורבות, 4 ממזרח אסיה, 2 מדרום אסיה ואוכלוסיה ערבית אחת. היהלומים מציגים את גודל המדגם האפקטיבי (גודל המדגם שימצא השפעה מובהקת סטטיסטית באירועים מדעיים) שהתקבל ממקומות גיאוגרפיים שונים.

מצאנו 9 אזורים כרומוזומלים חדשים הקשורים ל- COVID-19. בניתוח א , עבור מחלות קריטיות, האזורי כרומוזומלים שנמצאו סמוכים לשני גנים: LZTFL1 על כרומוזום 3 ו- TAC4 על כרומוזום 17. החלבון LZTFL1 מבקר את מיקום הסיליה בקרום הרירי (שורש: cilia). סיליה הם מבנים דמויי שיער המשתרעים מגוף התא. הם נמצאים בדרכי הנשימה, הריאות ואיברים רבים אחרים. LZTFL1 משתתף גם בתגובות החיסוניות. חלבון TAC4 קשור לוויסות לחץ הדם ומערכת החיסון.

לצורך ניתוח ב' הכולל חולים המאושפזים עם COVID-19, מצאנו קשרים בגרסאות הקרובות ל -4 גנים . ראשית, זיהינו אזור כרומוזום ב- THBS3 בכרומוזום 1. גן זה מקודד את החלבון THBS3 המתבטא בלב ומווסת תהליכים במחלות לב. שנית, זיהינו אזור כרומוזום על SCN1A בכרומוזום 2. הוכח כי שינויים בגן SCN1A גורמים לאפילפסיה והתקפים. שלישית, זיהינו אזור כרומוזומלי ב- TMEM65 בכרומוזום 8. גן זה מקודד לחלבון TMEM65 שיש לו תפקיד בהתפתחות הלב, בוויסות ההולכה והתפקוד הלב. זה עשוי גם למלא תפקיד בחילוף החומרים של אנרגיית התאים. יש לציין כי הווריאנט שזוהה בניתוח שלנו ל- TMEM65 הוא בתדירות של 12% במזרח אסיה ו -1% באוכלוסיית אירופה. שכיחות של אללים מתארים את כמות השונות בגן מסוים או באזור גנומי. לבסוף זיהינו אזור כרומוזום ב- KANSL1 בכרומוזום 17. הוצע כי לחלבון המקודד על ידי גן זה, KANSL1, יש תפקיד בתהליכים עצביים.

לבסוף, בניתוח ג , שבחן חולים מאומתים ב COVID-19, נמצאו 3 אסוציאציות חדשות באזורים הקרובים לגנים, ZBTB11 על כרומוזום 3, DNAH5 על כרומוזום 5 ו- PPP1R15A על כרומוזום 19. ראשית, זיהינו אזור לפי הגן ZBTB11 על כרומוזום 3. גן זה מקודד לחלבון ZBTB11 שהוכח כמווסת את התפתחות תאי החיסון. שנית, זיהינו אזור כרומוזומלי ב- DNAH5 בכרומוזום 5. הוכח כי וריאציות גנטיות ב- DNAH5 גורמות להפרעת תנועהראשונית של הרירית, לתנועה לקויה של הסיליות, מה שמוביל לזיהומים חוזרים בחזה, תסמיני אוזניים / אף / גרון, ברונכיטיס ופוריות. לבסוף, זיהינו אזור כרומוזום קרוב ל- PPP1R15A בכרומוזום 19. גן זה מקודד את החלבון PPP1R15A שהוכח כי הוא מתווך עצירת גדילה ומוות תאים בתגובה לנזק ל- DNA, אותות גדילה שליליים ומבנה שגוי של חלבון.

גנים המשפיעים על המערכת החיסונית ממלאים תפקיד חשוב ב- COVID-19 בניתוחים שלנו. הגנים המעורבים בתפקוד הריאות והלב ובתהליכים עצביים הם גם חלק מהממצאים שלנו. מחלות לב דווחו בעבר כגורם רגישות ל- COVID-19 ותסמינים עצביים שדווחו כחלק ממחלת COVID-19.

מתאם אינו אומר סיבתיות

גורמי סיכון שזוהו במחקרי אסוציאציה עשויים שלא להצביע על בסיס סיבתי לרגישות או לחומרת COVID-19. ככזה השתמשנו בשיטה הנקראת אקראיות מנדלית (MR) , המשתמשת במידע גנומי כדי להסיק אסוציאציות סיבתיות. MR היא שיטה המשתמשת בגרסאות גנטיות הידועות כמשפיעות על חשיפה נתונה ( למשל BMI) לבחינת ההשפעה הסיבתית של חשיפה על תוצאות המחלה. למבט מקרוב, תיארנו את MR בפוסט שפורסם לאחרונה בבלוג (פונה לקהל המדעי. על פני שלושת הפנוטיפים של COVID-19, זיהינו קשר סיבתי מובהק סטטיסטית בין שלוש התוצאות של COVID-19 לבין 6 תכונות (מתוך 38 תכונות נבחרות) שבדקנו, איור 4). מצאנו כי BMI גבוה קשור לסיכון גבוה יותר לזיהום COVID-19 ולאשפוז בעקבות COVID-19. תוצאה זו מאשרת ממצאים ממחקרי תצפית, אשר נצפתה סיכון מוגבר לתוצאות חמורות של COVID-19 הקשורות לעלייה ב- BMI. בנוסף, עישון חזוי גנטית היה קשור לעלייה בסיכון לאשפוז COVID-19.

איור 5: מתאם גנטי והערכות סיבתיות אקראיות מנדליאיות בין 43 תכונות לבין חומרת COVID-19 ו- COVID-19 דיווחו על זיהום. התכונות מפורטות על ציר X ו- COVID-19 פנוטיפים על ציר Y. כחול מייצג קורלציה גנטית שלילית והערכות סיבתיות מגן (אקראיות) מנדלית (MR) ואדום מייצג מתאם גנטי חיובי והערכות סיבתיות של MR בסיכון ריבועים גדולים יותר תואמים מתאם משמעותי יותר. הערכות סיבתיות שעוברות רף מובהקות סטטיסטית מסומנות בכוכבית.

מאמץ שיתופי עולמי להבנת גנטיקה מארחת של COVID-19

במשבר העולמי הנוכחי של מגפת ה- COVID-19, תוצאות אלו מדגימות את כוחו של מאמץ עולמי של 47 תורמים מגוונים. בסך הכל זיהינו 15 אזורים גנומיים הקשורים לרגישות וחומרת COVID-19. כדי לחקור עוד יותר את הסיבתיות של אזורים אלה, השתמשנו בהסקה סטטיסטית (כלומר, אקראיות מנדלית) לזיהוי 8 תכונות עם סיבתיות משמעותית סטטיסטית עם אותות GWAS אלה של COVID-19. נכון לעכשיו, אנו מסכמים את התוצאות שלנו למאמר מדעי. אנו ב- HGI של COVID-19 מתגייסים להבנת המגפה העולמית של COVID-19, מה שיביא באופן איטרטיבי תוצאות גנטיות. על ידי עבודה משותפת, אנו יכולים ליצור ממצאים חזקים הנדרשים כדי להבין טוב יותר את הגורמים הביולוגיים וההצגה הקלינית של COVID-19.

תודות

תודה לד"ר- Andrea Ganna , על משוב מתחשב ותגובות.