डेटा फ्रीज़ ४ के लिए कोविद -१९ यचजीआई के परिणाम (अक्टूबर २०२०)

२४ नवंबर, २०२०

कोविद -१९ एचजीआई की ओर से जमाल नासिर, ब्रुक वोल्फॉर्ड और कुमार वीरपेन द्वारा अंग्रेजी में लिखित, ईमी हैरी, अतनु कुमार दत्ता, और राचेल लियाओ द्वारा संपादित एवं अतनु कुमार दत्ता और संजय कुमार पटेल द्वारा हिंदी में अनुदित ध्यान दें: कोविद -१९ होस्ट जेनेटिक्स इनिशिएटिव (यच जी आई) ५४ से अधिक देशों के १००० से अधिक वैज्ञानिकों के एक संघ का प्रतिनिधित्व करता है जो डेटा, विचारों को साझा करने, रोगियों की भर्ती करने और हमारे निष्कर्षों को प्रसारित करने के लिए सहयोगात्मक रूप से काम कर रहे हैं। हमारे अध्ययन के डिजाइन या जुलाई २०२० के परिणामों (डेटा फ्रीज ३) पर एक प्राइमर के लिए, कृपया हमारे उद्घाटन ब्लॉग पोस्ट को पढ़ें । हमारा अनुसंधान पुनरावृत्त है, और हम अपने नए परिणामों को ब्लॉग पोस्ट के माध्यम से और हमारी वेबसाइट के परिणाम अनुभाग पर संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं । अंत में, यदि यहां कोई भी शब्द अपरिचित है, तो कृपया हमें hgi-faq@icda.bio पर ईमेल भेजें- कृपया अधिक स्पष्टता प्रदान करने के लिए यहां जानकारी अपडेट करने में प्रसन्नता होगी। आने वाले हफ्तों में, अवधारणाओं या शब्दावली की व्याख्या करने वाली अतिरिक्त जानकारी उपलब्ध कराई जाएगी। अंतरिम में, आनुवांशिकी की मूल बातों की समीक्षा करने के लिए यह संसाधन में एक नज़र डालें।

कोविद -१९ होस्ट जेनेटिक्स इनिशिएटिव अतिरिक्त नमूने जोड़ता है, कोविद -१९ गंभीरता में निहित आनुवंशिक क्षेत्रों की मजबूत पहचान करता है

जुलाई २०२० में, हमने मानव आनुवंशिक विविधताओं की पहचान की, जो गंभीर कोविद -१९ (परिणाम यहां देखें) और जीनोम वाइड एसोसिएशन स्टडी (जीवस) के ३,१९९ कोविद -१९ रोगियों (उदाहरण, मामलों) और ८९७,४८८ स्वस्थ ब्यक्तियों पर शोध से जुड़े थे (अधिक जानकारी के लिए हमारा साधारण व्यक्ति के लिए ब्लॉग पोस्ट देखें)। तब से, हमने १६ देशों में ३४ अध्ययनों के डेटा के संयोजन से अपने मामलों को लगभग दस गुना बढ़ाकर ३०,००० कोविद -१९ मामलों और १४.७ लाख नियंत्रणों तक बढ़ा दिया है। भागीदारों की एक सूची यहां पाई जा सकती है । हमारे डेटासेट का विभाजन चित्र १ में देखा गया है।

चित्र १: हमारे शोध में किए गए प्रत्येक विश्लेषण के लिए मामलों और नियंत्रणों की परिभाषा। ध्यान दें, सरस-कोव-२ वह वायरस है जो कोविद -१९ संक्रमण का कारण है। अक्टूबर २०२० में अमेरिकन सोसाइटी ऑफ ह्यूमन जेनेटिक्स की बैठक में कोविद -१९ यच जी आई पर एंड्रिया गन्ना की प्रस्तुति से अनुकूलित।

नमूना के आकार बढ़ाने से क्या परिणाम बदल गए? हमने अब क्रोमोसोम ३, ६, ९, १२, १९, और २१ पर गंभीर कोविद -१९ (चित्र २) से जुड़े सात जीनोमिक क्षेत्रों के लिए मजबूत सबूत प्रदान किए हैं; और क्रोमोसोम 3 पर एक अतिरिक्त संकेत कोविद -१९ आंशिक-संवेदनशीलता (चित्र ३) के साथ जुड़ा हुआ है। हम मानते हैं कि हमारे महत्वपूर्ण निष्कर्ष हमारे वैश्विक योगदानकर्ताओं के उच्च गुणवत्ता वाले तथ्यों का परिणाम थे। इनमें से कई क्षेत्रों को जेनेटिक्स ऑफ मोर्टेलिटी इन क्रिटिकल केयर (गेनोमिक्स) अध्ययन (पायरो-कास्टिनेरा इत्यादि) द्वारा पहचाना गया था, जिससे हमारे मामलों की संख्या दोगुनी हो गई, विशेष रूप से कोविद -१९ रोगियों में जो गंभीर रूप से बीमार और अस्पताल में भर्ती थे।

नए निष्कर्ष गंभीर कोविद-१९ को विकसित करने के लिए संभावित योगदानकर्ताओं के रूप में प्रतिरक्षा और फेफड़े के कार्य को निहित करते हैं

नवीनतम जीडब्ल्यूएएस ने सात अलग-अलग क्रोमोसोम क्षेत्रों में क्षेत्रों की मजबूती से पहचान की, जिसमें सबूतों को मजबूत किया गया कि प्रतिरक्षा प्रणाली में व्यवधान के लिए कोविद-१९ की गंभीरता को जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। हम क्रोमोसोमल क्षेत्रों को गंभीर कोविद-१९ लक्षणों (यानी, अस्पताल में भर्ती मरीजों) का अनुभव करने वाले रोगियों के साथ संबद्ध करने के लिए एक विश्लेषण चलाते हैं। हमने क्रोमोसोम ३, ६, ९, १२ , १९, और २१ (चित्र २) को सफलतापूर्वक पहचानने वाले जीन को पहचान लिया है जो प्रतिरक्षा को नियंत्रित करते हैं या फेफड़ों के रोगों में भूमिका निभाते हैं। इन क्रोमोसोमल क्षेत्रों में से प्रत्येक का क्या मतलब है?

चित्र २. ८,६३८ अस्पताल में भर्ती हुए कोविद-१९ मामलों और १७ लाख स्वस्थ व्यक्तियों में कोविद-१९ गंभीरता के लिए जीवस परिणाम दिखाने वाला एक मैनहट्टन प्लाट। विश्लेषण ने लाल रंग की क्षैतिज रेखा से ऊपर उठने वाले आनुवंशिक "चोटियों" के चारों ओर लाल बक्से द्वारा इंगित स्वतंत्र महत्वपूर्ण संपर्क की पहचान की, जो पूर्व निर्धारित सांख्यिकीय पी-मूल्य सीमा का प्रतिनिधित्व करता है । यह क्रोमोसोम ३ पर हमारे पहले बताए गए संपर्क के अतिरिक्त है। लोकी को पास के संभावित जैविक महत्व के जीन द्वारा लेबल किया जाता है। इस डेटा विज़ुअलाइज़ेशन की व्याख्या के लिए हमारे पहले ब्लॉग पोस्ट के पाद टीका देखें ।

क्रोमोजोम ३

हमने जुलाई २०२० से पहले निष्कर्षों को दोहराया, जहां हमने क्रोमोसोम ३ और कोविद-१९ गंभीरता और आंशिक-संवेदनशीलता पर आनुवंशिक वेरिएंट के बीच एक जुड़ाव की पहचान की। (यह क्षेत्र सहित अन्य हाल ही के अध्ययन में बताया गया है ेल्लिंगहाउस इत्यादि , शेल्टन इत्यादि, पैरो-कस्तीनीरा इत्यादि, और रॉबर्ट्स इत्यादि)। क्रोमोसोम ३ के इस क्षेत्र के करीब कई प्रतिरक्षा से संबंधित केमोकाइन रिसेप्टर लिए जाना जाता जीन CXCR6 , CCR1 , CCR3 , और CCR9 विद्यमान है।

क्रोमोसोम ६

हमने FOXP4 जीन (क्रोमोसोम ६ पर) के निकटतम क्षेत्र में आनुवंशिक रूप की पहचान की जो फेफड़ों के कैंसर के विकास में एक भूमिका निभाता है । ध्यान दें, हमारे अध्ययन में कोविद-१९ गंभीरता के साथ जुड़े आनुवंशिक रूप में कुछ लोगों की तुलना में दूसरों में अधिक आबादी होती है। आनुवंशिकी विज्ञान किसी दिए गए लक्षण या बीमारी पर इन आनुवंशिक रूपों के संभावित प्रभावों का पता लगाने के लिए आबादी में उनकी व्यापकता का उपयोग करते हैं। जो आनुवंशिक रूप जितना अधिक दुर्लभ, उतनी अधिक संभावना है कि यह किसी विशेष या बीमारी के लिए जोखिम प्रदान कर सकता है। FOXP4 के करीब पहचाने जाने वाले आनुवंशिक रूप को यूरोपीय लोगों में दुर्लभ माना जाता है, जहां यह १% आबादी में दिखाई देता है। हालांकि, यह पूर्वी-एशियाई (३९%) और हिस्पैनिक / लेटिनो (१८%) आबादी में अधिक बार दिखाई देता है, इसलिए हम अभी तक इस प्रभाव को नहीं समझते हैं कि इससे कोविद-१९ की गंभीरता प्रभावित हो सकती है। इसके अतिरिक्त, हमने प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) में क्रोमोसोम ६ पर एक दूसरे स्वतंत्र क्षेत्र की पहचान की , एक जीन युक्त क्षेत्र जो महत्वपूर्ण प्रतिरक्षा प्रणाली प्रोटीन बनाते हैं। हालांकि, इस क्षेत्र से प्राप्त प्रभाव विभिन्न अध्ययनों में बहुत भिन्न था और हमें यकीन नहीं है की यह संकेत एक निश्चित रोगी आबादी के लिए विशिष्ट है।

क्रोमोजोम ९

आपको खबरों से पता चल सकता है कि एक निश्चित रक्त प्रकार कोविद-१९ के साथ जुड़ा हुआ है: रक्त का प्रकार A उच्च जोखिम का अनुमान लगा रहा है और प्रकार O सुरक्षात्मक हो रहा है। यह न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन और 23 एंड मी अध्ययन के एक पूर्व प्रकाश में प्रकाशित हुआ था । हमारे पहले ब्लॉग पोस्ट में , हमने बताया कि कोविद-१९ एच जी आई क्रोमोसोम ९ पर एक क्षेत्र की पहचान नहीं करता है जिसे एबीओ रक्त समूह क्षेत्र कहा जाता है। अब, हमारे नमूने के आकार को दोगुना करने के साथ, हम इस क्षेत्र में एक सुरक्षात्मक आनुवंशिक संगति का निरीक्षण करते हैं। हालांकि, क्रोमोसोम ६ पर देखे गए एमएचसी संगति के समान, यह संगति भिन्न भिन्न अध्ययनों में बहुत अलग था और हमें यकीन नहीं है कि यह संकेत एक निश्चित रोगी आबादी के लिए विशिष्ट है।

क्रोमोसोम १२

क्रोमोसोम १२ पर, हमने OAS जीन क्लस्टर के निकट क्षेत्रों की पहचान की जो वाइरसरोधी प्रतिबंध एंजाइम क्रियावर्द्धकओं के लिए सांकेतिक है जो वायरस के खिलाफ एक सुरक्षात्मक तंत्र के रूप में कार्य करते हैं। इस क्षेत्र में विशेष रूप से आनुवंशिक रूपों को पहले एक सुरक्षात्मक प्रभाव के साथ क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया से जुड़ा हुआ दिखाया गया है ।

क्रोमोसोम १९

हमने क्रोमोसोम १९ पर दो क्षेत्रों की पहचान की। पहला DPP9 के पास है , एक जीन जो फेफड़ों के फाइब्रोसिस के लिए बढ़ते जोखिम में शामिल होने के लिए जाना जाता है । संक्षेप में, प्रोटीन DPP9 बारीकी से DPP4 से संबंधित है, जो कि प्रोटीन है जो एक और कोरोना वायरस की मानव कोशिकाओं में प्रवेश करने के लिए क्षमता को प्रभावित करता है - वो वायरस जो मध्य पूर्व श्वसन सिंड्रोम (मेरस) का कारण बनता है।

क्रोमोसोम १९ पर पहचाने जाने वाले दूसरे जीनोमिक क्षेत्र में एक आनुवंशिक रूप शामिल है जो जीन TYK2 के करीब है । TYK2 जीन में आनुवंशिक रूप पहले से प्राइमरी इम्यूनोडिफिशिएंसी सिंड्रोम वाले रोगियों में देखे गए हैं - जिन स्थितियों में एक व्यक्ति की प्रतिरक्षा प्रणाली की उत्तेजना के लिए एक बिगड़ा प्रतिक्रिया होती है और वायरल संक्रमण के लिए संवेदनशीलता बढ़ जाती है।

TYK2 में एक अच्छी तरह से ज्ञात आनुवंशिक भिन्नता उन लोगों में कई ऑटोइम्यून स्थितियों (जैसे ल्यूपस और रुमेटाइड आर्थराइटिस) के कम जोखिम के साथ जुड़ी हुई है, जिनके पास यह संस्करण है (सभी आनुवंशिक रूप खराब नहीं हैं और यह विशेषता से सुरक्षात्मक है)। हमारे अध्ययन में गंभीर कोविद-१९ के साथ यह वही TYK2 संस्करण महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ है, हालांकि यह कोविद-१९ की गंभीरता के लिए बढ़े हुए जोखिम से जुड़ा है। हालांकि, ऑटोइम्यून बीमारियों के लिए मौजूदा उपचार जो कि TYK2 को लक्षित करते हैं, को कोविद-१९ के इलाज के लिए फिर से तैयार किया जा सकता ह। इस संदर्भ में अधिक शोध की आवश्यकता है क्योंकि TYK2 में आनुवंशिक संस्करण ऑटोइम्यून रोगों (सुरक्षात्मक) और कोविद-१९ (जोखिम) के बीच विपरीत प्रभाव पड़ता है।

क्रोमोसोम २१

अंत में, क्रोमोसोम २१ पर एसोसिएशन जीन IFNAR2 और IL10RB के पास है । हम ध्यान दें कि यह संकेत बल्कि दिलचस्प है क्योंकि IFNAR2 जीन एक प्रतिरक्षात्मक अणु के एक सबयूनिट के लिए एन्कोड करता है जिसे इंटरफेरॉन रिसेप्टर कहा जाता है जो वाइरसरोधी प्रतिरक्षा के लिए महत्वपूर्ण है । कोविद-१९ संक्रमण के शुरुआती दौर में रोगियों के लिए उपचार के रूप में इंटरफेरॉन के उपयोग के लिए नैदानिक परीक्षण जारी हैं, लेकिन अभी भी अज्ञात है। दिलचस्प बात यह है कि हमने यह भी पाया कि गंभीर कोविद-१९ रोगियों के साथ जुड़े आनुवंशिक रूप पुरुषों की तुलना में महिलाओं में अधिक देखे गए। जैसे, हम अस्पताल में भर्ती कोविद-१९ रोगियों के साथ आनुवंशिक संगति में लिंग-पूर्वाग्रह की पूछताछ को शामिल करने के लिए योगदान करने वाले भागीदारों में अपने नमूना संग्रह में सुधार कर रहे हैं।

क्रोमोसोम ३ पर एक अतिरिक्त क्षेत्र कोविद-१९ आंशिक-संवेदनशीलता के साथ जुड़ा हुआ है

कोविद-१९ एच जी आई ने क्रोमोजोम क्षेत्रों को कोविद-१९ (यानी, सकारात्मक कोविद-१९ परीक्षण वाले रोगियों जो हॉस्पिटल में भर्ती नहीं हुए थे ) के साथ आंशिक संवेदनशीलता वाले रोगियों के साथ संबद्ध करने के लिए एक विश्लेषण लिया। हमने क्रोमोसोम ३, ९ और २१ (चित्र ३) पर क्षेत्रों की पहचान की। इनमें से अधिकांश क्षेत्र हमारे कोविद-१९ गंभीरता विश्लेषण (चित्र २) में पहचाने गए लोगों को अतिव्यापन करते हैं। लेकिन हमने क्रोमोसोम ३ पर एक क्षेत्र की पहचान की जिसमें कई जीन शामिल हैं, और हमें यकीन नहीं है कि कौन सा जीन यह संगति (चित्र ३ में लाल बॉक्स) के लिए जिम्मेदार है ।

चित्र ३. ३०,९३७ कोविद-१९ मामलों और १५ लाख नियंत्रणों (स्वस्थ व्यक्ति) में कोविद-१९ के आंशिक-संवेदनशीलता लिए गवास परिणाम दिखाने वाला एक मैनहट्टन प्लाट। विश्लेषण ने क्रोमोजोम ३, ९ और २१ पर खोजी हाई कोविद-१९ की गंभीरता से भी जुड़ी क्षेत्रों के अलावा कोविद-१९ आंशिक-संवेदनशीलता से जुड़ी हुई एक स्वतंत्र महत्वपूर्ण संगति (आनुवंशिक चोटियों के चारों ओर लाल बॉक्स द्वारा इंगित की गई , जो लाल क्षैतिज रेखा से ऊपर उठ रही है जो पूर्व निर्धारित सांख्यिकीय पी-मूल्य सीमा का प्रतिनिधित्व करती है) की पहचान की। इस डेटा विज़ुअलाइज़ेशन की व्याख्या के लिए हमारे पहले ब्लॉग पोस्ट के पाद टीका देखें ।

हमारे अगले कदम

हम यह वर्णन करने के लिए उत्साहित हैं कि हमारे नवीनतम निष्कर्ष आगे गंभीर कोविद-१९ के विकास के लिए संभावित आनुवंशिक कारणों को स्पष्ट करते हैं । हालांकि, यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है जो कि जीडब्ल्यूएएस हमें इन क्षेत्रों की पहचान करने में मदद करता है, तो इन क्षेत्रों में जीन और रोग की गंभीरता में शामिल वास्तविक जैविक तंत्र को निर्धारित करने के लिए अधिक शोध की आवश्यकता है।

अन्य अध्ययनों के अनुरूप, हमारे नवीनतम परिणाम अतिरिक्त सबूत प्रदान करते हैं कि मानव में निहित आनुवंशिक भिन्नता गंभीर कोविद-१९ के विकास को प्रभावित कर सकती है, संभवतः सार्स -कोव-२ से संक्रमित व्यक्ति में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रभावित करने के माध्यम से। गंभीर कोविद-१९ में शामिल जैव रासायनिक मार्गों को उजागर करने के लिए अनुवर्ती विश्लेषण के लिए वैज्ञानिकों की कई टीमें इन जीडब्ल्यूएएस परिणामों का उपयोग कर रही हैं। ये रोग की प्रगति को समझने के लिए सुराग प्रदान कर सकते हैं और इसलिए रोगियों की नैदानिक समझ और प्रबंधन को जोड़ सकते हैं। चल रहे अनुवर्ती विश्लेषण एकल कारण जीन की पहचान करने में भी मदद करते हैं जब एक संबंधित क्षेत्र में क्रोमोजोम ३ पर जैसे कई जीन होते हैं, और यह पहचानते हैं कि इन आनुवंशिक वेरिएंट से कौन से ऊतक संभावित रूप से प्रभावित होते हैं (अधिक जानकारी के लिए, इस हालिया वैज्ञानिको के लिए लिखे गए ब्लॉग पोस्ट को पढ़ें )।

जैसा कि जुलाई से अक्टूबर तक मामलों की वृद्धि से स्पष्ट है, हम लगातार अपने अध्ययन का विस्तार कर रहे हैं। दिसंबर २०२० में अगले डेटा फ़्रीज़ होने पर, हम अपने विश्लेषण को एक बढ़े हुए नमूने के आकार के साथ दोहराएंगे, जो आशा पूर्वक इस पोस्ट में हमारे निष्कर्षों को दोहराएगा और संभवतः कोविद-१९ से जुड़े नए आनुवंशिक रूपों की पहचान करेगा। इसके अलावा, हम परिष्कृत कर रहे हैं कि हम भविष्य के विश्लेषण के लिए मामलों और नियंत्रणों को कैसे परिभाषित करते हैं। इन अतिरिक्त आनुवांशिक अध्ययनों के माध्यम से हम उम्मीद कर रहे हैं कि हम इस समझ को बेहतर कर सकते हैं कि आनुवंशिक भिन्नता कोविद-१९ की गंभीरता और आंशिक संवेदनशीलता को कैसे प्रभावित करती है।

स्वीकृतियाँ

विचारशील प्रतिक्रिया और संशोधन के लिए शिया एंड्रयूज और एंड्रिया गन्ना का धन्यवाद । हम विशेष रूप से उन सभी अध्ययनों को स्वीकार करना चाहेंगे जिन्होंने हमारे अध्ययन के परिणामों में योगदान किया है (चित्र 4)।

चित्र ४: कोविद-१९ एचजीआई में योगदान करने वाले भागीदारों की सूची। अक्टूबर २०२० में अमेरिकन सोसाइटी ऑफ ह्यूमन जेनेटिक्स की बैठक में कोविद-१९ एचजीआई पर एंड्रिया गन्ना की प्रस्तुति से अनुकूलित ।