News

Az összefoglaló 2020. július 2-i eredményeket tükröz

Az eredeti összefoglalót angol nyelven írta: Brooke Wolford és Kumar Veerapen, a COVID-19 HGI nevében

Magyar nyelvre fordította: Várnai Réka Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Alapellátási Intézet, Pécs, Magyarország) és Sipeky Csilla (COVID-19 Host Genetics Initiative).

Megjegyzés: Kérjük, vegye figyelembe, hogy ez egy folyamatban lévő kutatás! Ahhoz, hogy teljeskörűen megértsük a genetika szerepét a COVID-19 kimenetelében, eddigi eredményeinken túl további minták elemzése szükséges. Minél több mintán alapulnak következtetéseink, annál biztosabbak lehetünk abban, hogy megfigyeléseink valósak és reprezentatívak a különböző betegcsoportokban. Kérjük, azt is vegye figyelembe, hogy nem tudjuk megállapítani, hogy genetikai eredménye alapján Ön mennyire hajlamos súlyos COVID-19-re! Tudományos eredményeinket ne használja COVID-19 betegek genotípus alapú diagnosztizálására, és mindig forduljon szakemberhez az orvosi döntések meghozatalakor! Végül, ha az itt található szakkifejezések ismeretlenek Ön előtt, kérjük, írjon e-mailt a hgi-faq@icda.bio e-mail címre. Örömmel frissítjük az itt található tartalmat a közérthetőség növelése céljából. Az elkövetkező hetekben további információkat bocsátunk rendelkezésre, melyek a fogalmakat várhatóan tisztázzák. Addig is, itt olvashat további információt a genetika alapjairól.

A COVID-19 járvány az egész emberiség mindennapjait befolyásolja. Világszerte számos kutató dolgozik azért, hogy jobban megértsük a vírust és a betegséget. Mi egy ilyen csoportot képviselünk: a COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI)-t. E nemzetközi genetikuscsoport célja olyan emberi genetikai eltérések azonosítása, amelyek befolyásolják a SARS-CoV-2 fertőzésre és az azt kísérő COVID-19 betegségre adott választ. Arra vagyunk kíváncsiak, hogy az emberi DNS mely részei befolyásolhatják, hogy valakinél kialakul-e a COVID-19 betegség, és ha igen, mennyire lesz beteg.

A COVID-19 HGI csoport kutatási terve

A vizsgálat során kórházba került, SARS-CoV-2 pozitív esetek, azaz betegek genetikai variációit hasonlítjuk össze olyan átlag populációból származó kontroll személyekkel, akiknek nincs pozitív COVID-19 tesztjük. Ezt az összehasonlítást Genome Wide Association Study-nak vagyis GWAS-nek hívják. Ez a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálat. Kérjük, tekintse meg ezt a videót vagy infografikát a GWAS illusztrált magyarázatához! 2020. júliusáig nyolc különböző vizsgálat eredményeinek összesítésével összesen 3199 eset, azaz beteg és 897 488 kontroll személy eredményeit elemeztük.

A COVID-19 HGI kutatócsoport a COVID-19 súlyosságával összefüggő genetikai variánst talált

A fenti 1. ábra a COVID-19 HGI legfrissebb eredményeinek képi összefoglalása. A képi megjelenítés ezen formáját Manhattan plot-nak hívják, az ábra részletes leírása a lábjegyzetben olvasható. Röviden: a Manhattan plot egy tulajdonság (pl. COVID-19) és a teljes genomban megtalálható genetikai variánsok közötti összefüggések megjelenítésére használható. Kutatásunk során egy statisztikailag szignifikáns régióra lettünk figyelmesek a 3-as kromoszómán (nézze a pontozott függőleges vonalat a 3. kromoszóma felett, a vízszintes x tengely mentén). Előfordul, hogy egy régió több, egymáshoz közel elhelyezkedő gént tartalmaz. A COVID-19 súlyosságában szerepet játszó, statisztikailag szignifikáns genetikai régió leszűkítéséhez és a specifikus gén meghatározásához ezért további vizsgálatok szükségesek. A 3. kromoszómán azonosított régiót több gén fedi le (ld. a 2. ábrán felsorolt ​​összes gént) és nem világos, hogy mely specifikus gén függ össze a COVID-19 súlyosságával. Figyelemreméltó feltételezéseink ezzel kapcsolatban a következők. Számos kemokinhez kapcsolódó gén található ebben a régióban, mint például a CXCR6 és a CCR1. A kemokinek az immunsejtek mozgását szabályozzák és elengedhetetlenek a veleszületett immunrendszer működéséhez. Az SLC6A20 gén szintén ebben a régióban található és olyan fehérjét termel, amelyről ismert, hogy kötődik az ACE2-hez. Az ACE2 fehérje olyan, mint egy ajtó, amelyet a SARS-CoV-2 vírus használ a sejtjeinkbe való belépéshez (3. ábra). Ez azt jelenti, hogy az SLC6A20 genetikai variációja befolyásolhatja a vírus bejutását az emberi sejtbe! Ezen genetikai összefüggések felfedezése a kutatási folyamat első lépései.

Eredményeink összehasonlítása más vizsgálatok eredményeivel

Elképzelhető, hogy hallott a hírekben a vércsoport és a COVID-19 lehetséges összefüggéséről. Az A vércsoport magasabb kockázatot jelenthet COVID-19-re, míg a 0 vércsoport védő hatásúnak tűnik a New England Journal of Medicine (NEJM) közelmúltban megjelent folyóiratcikke szerint, ami 1980 fő, olasz és spanyol nemzetiségű, súlyos COVID-19 (pl. kórházi kezelést igénylő légzési elégtelen) beteg adatait értékelte. (A vizsgálatot a 23andMe megismételte). Ebben a vizsgálatban úgy tűnik, hogy a 9. kromoszómán lévő ABO vércsoport gén függ össze a COVID-19-cel. Ez a tanulmány azonban véradókat használt kontrollcsoportként és a véradók között általában több 0 típusú egyén található, így nem biztos, hogy megfelelő összehasonlítási alapot jelentenek azok számára, akik COVID-19-cel fertőződtek meg. Ez a mi adatainkból is kitűnik: az 1. ábrán található Manhattan plot-on nem láthat statisztikailag szignifikáns eredményt (azaz a piros vonal fölé emelkedő pontokat) a 9. kromoszóma felett. Ez azt jelenti, hogy a COVID-19 HGI elemzés - amely a NEJM-ben végzett vizsgálat adatait is tartalmazza - jelenleg nem támasztja alá az ABO vércsoport jelentőségét COVID-19-ben. Több minta szükséges ezen genetikai régió szerepének tisztázására COVID-19 fertőzés esetén.

Vizsgálatunk korlátai

Egyetlen vizsgálati terv sem tökéletes és szeretnénk kiemelni kutatásunk néhány korlátját. Először is, a fent leírt eredmények előzetesek és a 2020. júliusi adatszolgáltatásból származnak. Noha elegendő minta áll rendelkezésünkre néhány kezdeti megállapításhoz, de határozott következtetést nagyobb mintaméret segítségével vonhatunk le. Bár a nagyobb mintaméret sajnálatos módon azt jelenti, hogy többen fertőződtek meg a SARS-CoV-2-vel, ennek segítségével olyan mintákat találhatunk, melyek segítenek a genetikai variációk és a betegség kimenetele közötti összefüggések tisztázásában.

Másodszor, a betegség súlyosságának definíciója a különböző vizsgálatokban eltérő lehet. Továbbá feltételezzük, hogy a kontroll személyeknek nincs COVID-19-e, de tudjuk, hogy sok tünetmentes egyén található a lakosság körében, így ezeknek a „kontrolloknak” egy része valójában COVID-19 fertőzött.

Az esetek és kontrollok számának növelésével ezen korlátok leküzdhetők: minél több mintát elemezünk, annál kisebb - a tanulmány tervezési korlátjaiból fakadó - tévesen pozitív eredmény kockázata. Amint a pozitív eredményt azonosítjuk, kisebb tanulmányra összpontosítva pontosabban meghatározhatjuk a beteg- és a kontrollcsoportot, ami megállapításaink validálásához elengedhetetlen.

Ezenfelül további kutatások szükségesek ahhoz, hogy a genetikai eredmények segítségével a betegség mechanizmusába betekintést nyerhessünk.

Következő lépéseink

A mintaméretből fakadó korlátok miatt továbbra is befogadunk közreműködő tanulmányokat. A következő elemzésre szeptemberben kerül sor, az eredményeket 2020. október elején hozzák nyilvánosságra. Reméljük, a vizsgálat következő szakaszában további eredmények születnek, amit a mintaszám akár 50%-os növekedése biztosíthat. Továbbá a COVID-19 betegek tüneteinek részletesebb leírására számítunk. Kérjük, térjen vissza ide, és olvassa el a 2020. októberi eredményeinket!

Előzetes eredményeink felhasználásával megkezdődhet a nyomozói munka. Konzorciumunk és más tudósok további vizsgálatainak célja, hogy jobban megértsük a kiválasztott gének által szabályozott biológiai folyamatokat és ezek szerepét a COVID-19 kimenetelében. Amennyiben kíváncsi az utánkövetéses vizsgálatokra, keresse fel ezt a linket! Az egyik ilyen tanulmány feltárja majd, hogy egy bizonyos genetikai variáció hogyan függ össze a súlyos, kórházi kezelést igénylő COVID kimenetelével. Reményeink szerint genetikai eredményeink hozzájárulhatnak a COVID-19 betegek hatékonyabb klinikai menedzsmentjéhez vagy a betegség kezeléséhez.

További források

Amennyiben többet szeretne megtudni a COVID-19 Host Genetics Initiative kutatócsoportról, kérjük, nézze meg alábbi népszerű sajtómegjelenéseinket:

Washington Post

Vanity Fair

NY Times

Köszönetnyilvánítás

Hálásan köszönjük Rachel Liao, Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, Alina Chan, Sophie Limou, Shea Andrews és Jamal Nasir visszajelzéseit és megoldási javaslatait.

Lábjegyzet

A Manhattan plot (találó elnevezés, mert a csúcsok New York városára hasonlítanak) a GWAS eredmények általános képi megjelenítése. A vízszintes vonal, vagyis az x-tengely („kromoszóma”) a genetikai variánsok helyét jeleníti meg a 23 kromoszómán (az embereknek 22 kromoszómapárjuk van, plusz az X és Y nemi kromoszómák valamilyen kombinációja). A függőleges vonal, vagyis az y tengely a statisztikai szignifikancia mértékét jeleníti meg, az úgynevezett p értékeket, negatív logaritmikus skálára alakítva. A grafikon minden pontja megmutatja az adott kromoszóma adott helyzetében lévő genetikai variáns (ún. SNP, azaz „snip”) és a betegség kimenetele közötti kapcsolat statisztikai szignifikanciáját (p-értékét). Minél magasabb a pont a függőleges tengelyen, annál valószínűbb, hogy ez az SNP összefügg a vizsgált kimenetellel (pl. COVID-19 súlyossággal). Módszertanunk igen óvatos: míg sok tanulmány 0,05-nél kisebb p-értéket tekint szignifikánsnak, mi 0,00000005-nél alacsonyabb p-értéket tekintünk megbízhatónak (a vízszintes vörös vonal jelöli), ezáltal növelve az eredményeink megbízhatóságát. Ha a pont magasabban található, mint a vörös vonal, akkor a genetikai összefüggés „statisztikailag szignifikáns”, tehát az SNP-k biológiai jelentősége, további validálása és megértése céljából további vizsgálatokat tervezhetünk.