A COVID-19 HGI kutatócsoport eredményei

Az összefoglaló 2020. októberi eredményeket tükröz. Az eredeti összefoglalót angol nyelven írta:
Jamal Nasir, Brooke Wolford és Kumar Veerapen, a COVID-19 HGI nevében.

Szerkesztette: Emi Harry, Atanu Kumar Dutta, és Rachel Liao.

Magyar nyelvre fordította: Várnai Réka¹ (https://orcid.org/0000-0001-8440-3955), Szentpéteri L József² (https://orcid.org/0000-0001-8685-5189), és Sipeky Csilla³ (https://orcid.org/0000-0002-8853-4722), a COVID-19 HGI felkérése alapján.
1 Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Alapellátási Intézet, Pécs, Magyarország.
2 Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, Transzdiszciplináris Kutatások Intézete, Pécs, Magyarország.
3 Turkui Egyetem, Biomedicina Intézet, Finnország.

Megjegyzés: A COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) konzorcium több mint 54 ország, több mint 1000 tudósát képviseli, akik együttműködnek az adatok és ötletek megosztása, a betegek toborzása és az eredmények terjesztése érdekében. A tanulmány tervezésének alapjairól vagy a 2020 júliusi eredményekről (3. adatfagyasztás) olvassa el első blogbejegyzésünket. Kutatásunk ismétlődő; új eredményeinket blogbejegyzésekben és weboldalunk eredményrészében foglaljuk össze. Végül, ha az itt található kifejezések közül bármelyik ismeretlen, kérjük, küldjön üzenetet a hgi-faq@icda.bio e-mail címre — örömmel frissítenénk az itt található információkat a nagyobb érthetőség érdekében. Az elkövetkező hetekben további információkat bocsátunk rendelkezésre, amelyek elmagyarázzák a koncepciót vagy a terminológiát. Időközben vessen egy pillantást erre a forrásra a genetika alapjainak áttekintéséhez.

A COVID-19 Host Genetics Initiative további mintákat értékel, továbbá azonosítja a COVID-19 súlyosságában érintett markáns genetikai régiókat

2020 júliusában beszámoltunk a súlyos COVID-19-hez társuló humán genetikai variációkról (eredmények itt) és a teljes genom asszociációs vizsgálat (GWAS) eredményéről 3.199 COVID-19 beteg (pl. esetek) és 897.488 kontroll személy esetében (további információkért lásd laikus blogbejegyzésünket). Azóta közel tízszeresére emelkedett az esetszám, így 16 ország 34 tanulmányából származó több mint 30.000 COVID-19 eset és 1.47 millió kontroll személy adatait összesítettük. Partnereink listája itt található. Adataink összetétele az 1. ábrán látható.

1. ábra: Kutatásunk során elemzett esetek és kontrollok meghatározása. Megjegyzendő, hogy a SARS-CoV-2 az a vírus, amely a COVID-19 fertőzést okozza. Andrea Ganna COVID-19 HGI előadásából adaptálva az Amerikai Humán Genetikai Társaság 2020 októberi ülésén. Milyen eredmények változtak a mintaszám növelésével? Megalapozott bizonyítékokat szolgáltattunk hét genetikai régióról - a 3., 6., 9., 12., 19. és 21. kromoszómán -, melyek a súlyos COVID-19-hez kapcsolódnak (2. ábra); és egy további jelet észleltünk a 3. kromoszómán, amely részleges COVID-19 hajlamhoz köthető (3. ábra). Úgy gondoljuk, hogy kiemelkedő eredményeink globális közreműködőink magas minőségű adatainak köszönhetők. Ezen régiók közül sokat a Genetics of Mortality in Critical Care (GenOMICC) tanulmány (Pairo-Castineira et al) azonosított, amely lehetővé tette az esetszám megkétszerezését, különösen a kórházba került, kritikus állapotú COVID-19 betegeknél.

##Az új eredmények szerint az immunitás és a tüdőfunkció hozzájárulhatnak a súlyos COVID-19 kialakulásához A legújabb GWAS hét különböző kromoszóma régióban azonosított olyan területeket, melyek megerősítették azt az evidenciát, hogy a COVID-19 súlyossága az immunrendszer zavarának tulajdonítható. Súlyos COVID-19 tünetekkel rendelkező, vagyis kórházi ellátásra szorult betegek esetében elemeztük ki a kromoszómális régiókat. Így sikeresen azonosítottunk a 3., 6., 9., 12., 19. és 21. kromoszómán azon területeket (2. ábra), amelyek olyan immungéneket tartalmaznak, melyek szabályozzák az immunitást vagy szerepet játszanak a tüdőbetegségekben. Mit jelentenek ezek a kromoszómális régiók?

2. ábra. A Manhattan diagram a COVID-19 súlyosságának GWAS-eredményeit mutatja 8.388 kórházban ápolt COVID-19 esetben és 1.7 millió kontrollnál. Az elemzés független szignifikáns összefüggéseket azonosított, melyeket a piros négyzetek jelölnek a genetikai „csúcsok” körül, a vörös vízszintes vonal fölé emelkedve. Utóbbi az előre meghatározott statisztikai p-érték küszöböt képviseli. Ez a 3. kromoszómán korábban közölt eredményeinket egészíti ki. A lokuszokat a közeli, potenciális biológiai jelentőséggel bíró gén(ek) jelölik. Az adatmegjelenítés magyarázatát lásd az első blogbejegyzésünk lábjegyzetében.

3. Kromoszóma

Megismételtük a korábbi, 2020. júliusi eredményeinket, ahol összefüggést azonosítottunk a 3. kromoszómán található genetikai variánsok, valamint a COVID-19 súlyossága és a részleges hajlam között. (Erről a régióról más, közelmúltbeli tanulmányokban is beszámoltak, beleértve Ellinghaus et al., Shelton et al., Pairo-Castineira et al., és Roberts et al.). A 3. kromoszóma ezen régiója közel helyezkedik el a kemokin receptorok számos, jól ismert immunrendszeri génjéhez, beleértve a CXCR6, CCR1, CCR3, és CCR9-et.

6. Kromoszóma

Genetikai variánsokat azonosítottunk a FOXP4 génhez legközelebb eső régióban (a 6. kromoszómán), amely a tüdőrák kialakulásában játszik szerepet. Megjegyzendő, hogy vizsgálatunkban a COVID-19 súlyosságával társuló genetikai variánsok egyes populációkban magasabb gyakorisággal bírnak, mint mások. A genetikusok a genetikai variánsok frekvenciáit használják arra, hogy következtessenek ezeknek a variánsoknak az adott tulajdonságra vagy betegségre gyakorolt ​​lehetséges hatásaira. Minél ritkább egy változat, annál valószínűbb, hogy ez a változat kockázatot jelenthet valamely tulajdonságra vagy betegségre. A FOXP4 közelében azonosított változat ritkának minősül az európaiaknál, ahol a lakosság 1%-ában jelenik meg. Azonban gyakrabban jelenik meg a kelet-ázsiai (39%) és a spanyol / latin (18%) populációkban, ezért még nem értjük, hogy ennek milyen hatása lehet a COVID-19 súlyosságára.

Ezenkívül azonosítottunk egy második független régiót a 6-os kromoszómán a fő hisztokompatibilitási komplexben (MHC). Egy olyan régiót, amely fontos immunrendszeri fehérjék létrehozásáért felelős géneket tartalmaz. Ennek a régiónak a hatása azonban a különböző vizsgálatok során nagyon eltérő volt, és nem vagyunk biztosak abban, hogy ez a jel egy adott betegpopulációra jellemző-e.

9. Kromoszóma

Lehet, hogy a hírekben találkozott azzal, hogy egy bizonyos vércsoport a COVID-19-hez köthető: míg az “A” vércsoport nagyobb kockázatot jelent, addig a “0” típus védő hatású. Ezt a New England Journal of Medicine és a 23andMe tanulmány előnyomata jelentette meg. Első blogbejegyzésünkbe beszámoltunk arról, hogy a COVID-19 HGI nem azonosította a 9. kromoszómán az AB0 vércsoport régiójának nevezett régiót. Most, a mintaméretünk megduplázásával azonban megfigyelhetjük a védő genetikai összefüggést ebben a régióban. Azonban hasonlóan a 6. kromoszómán megfigyelt MHC-összefüggéshez, ez az összefüggés nagyon különbözött a vizsgálatok során, és nem vagyunk biztosak abban, hogy ez a jel egy adott betegpopulációra jellemző-e.

12. Kromoszóma

A 12. kromoszómán olyan összefüggéseket azonosítottunk, amelyek az OAS géncsoporthoz közel vannak. Ezek olyan vírusellenes restrikciós enzim aktivátorokat kódolnak, amelyek védő mechanizmusként működnek vírusokkal szemben. Korábban kimutatták, hogy a régió bizonyos genetikai variánsai védőhatással bírnak a krónikus limfocita leukémiával szemben.

19. Kromoszóma

Két régiót azonosítottunk a 19. kromoszómán. Az első a DPP9 közelében található, amely génről ismert, hogy a tüdőfibrózis fokozott kockázatával jár. Érdekes módon a DPP9 fehérje közeli rokon a DPP4-gyel, azzal a fehérjével, amely befolyásolja egy másik koronavírus – a közel-keleti légzőszervi szindrómát (MERS) okozó vírus – emberi sejtekbe jutásának képességét. A 19. kromoszómán azonosított második genomi régió tartalmaz egy genetikai változatot, amely közel áll a TYK2 génhez. A TYK2 gén változatait korábban megfigyelték primer immunhiányos szindrómában szenvedő betegeknél — olyan állapotokban, amikor az egyénnek az immunrendszer stimulációjára adott válasza károsodott és fokozott hajlamot mutatott vírusfertőzésekre. A TYK2 egyik jól ismert genetikai variációja a többszörös autoimmun állapotok (pl. lupus és rheumatoid arthritis) kockázatának csökkenésével jár együtt azoknál az embereknél, akiknek ilyen változata van (nem minden variáns rossz, és ez véd a betegségtől). Vizsgálatunkban ugyanez a TYK2 variáns szignifikánsan kapcsolódik a súlyos COVID-19-hez, azaz a COVID-19 súlyosságának fokozott kockázatával jár. Bár a TYK2-t megcélzó autoimmun betegségek meglévő kezeléseit át lehet alakítani a COVID-19 kezelésére, további kutatásokra van szükség, mivel a TYK2 genetikai variánsának ellentétes hatása van az autoimmun betegségek (védő hatás) és a COVID-19 (fokozott kockázat) esetében.

21. Kromoszóma

Végül a 21. kromoszómán az összefüggés az IFNAR2 és az IL10RB gének közelében található. Megjegyezzük, hogy ez a szignál meglehetősen érdekes, mert az IFNAR2 gén egy immunológiai molekula alegységét kódolja, az úgynevezett interferon-receptort, amely fontos az antivirális immunitás szempontjából. Klinikai vizsgálatok folynak az interferonok használhatóságával kapcsolatban a COVID-19 fertőzések korai szakaszában szenvedő betegek kezelésében, de itt még mindig sok az ismeretlen tényező. Érdekes módon azt is megállapítottuk, hogy a súlyos COVID-19 esetekhez köthető genetikai variáns szignifikánsan gyakoribb volt a nőknél a férfiakhoz képest. Ezért, közreműködő partnereink bevonásával fokozzuk a mintagyűjtést, hogy a nemek hatását a kórházi ellátást igénylő COVID-19 betegekkel való genetikai összefüggések terén kiküszöböljük.

A 3. kromoszómán egy további régió kapcsolódik a COVID-19 részleges hajlamhoz

A COVID-19 HGI olyan elemzést is végzett, amelyben a COVID-19 iránt részleges hajlammal bíró betegeknél vizsgálták a kromoszóma-régiókkal való összefüggést (azaz olyan betegeknél, akiknek COVID-19-tesztje pozitív volt, de nem kerültek kórházba). A 3., 9. és 21. kromoszómán azonosítottunk régiókat (3. ábra). Ezen régiók többsége átfedi egymást a súlyos COVID-19 betegek elemzése során azonosítottakkal (2. ábra). De azonosítottunk egy olyan régiót is a 3. kromoszómán, amely több gént tartalmaz, és nem vagyunk biztosak abban, hogy melyik vezethet ehhez az asszociációhoz (piros négyzet a 3. ábrán).

3. ábra: A Manhattan diagram, amely a COVID-19 részleges hajlam GWAS-eredményeit mutatja 30.937 COVID-19 betegnél és 1.5 millió kontrollnál. Az elemzés alapján egy független szignifikáns összefüggést társíthatunk a COVID-19 részleges hajlamhoz (amelyet az előre meghatározott statisztikai p-érték küszöböt képviselő vörös vízszintes vonal fölé emelkedő genetikai „csúcsok” körüli piros négyzet jelöl), a COVID-19 súlyosságával szintén összefüggő 3., 9. és 21. kromoszóma régiók mellett. Az adatok megjelenítésének magyarázatát lásd az első blogunk lábjegyzetében.

Következő lépéseink

Örömmel jelenthetjük ki, hogy legújabb eredményeink tovább tisztázzák a súlyos COVID-19 kialakulásának lehetséges genetikai eredetét. Fontos azonban szem előtt tartani, hogy bár a GWAS segít azonosítani ezeket a régiókat, további kutatások szükségesek a valódi oki gének és a betegség súlyosságában szerepet játszó biológiai mechanizmusok meghatározásához. Más tanulmányokkal összhangban, legújabb eredményeink további bizonyítékokat szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az emberi genetikai eltérések befolyásolhatják a súlyos COVID-19 kialakulását, valószínűleg a SARS-CoV-2 által fertőzött személy immunválaszának befolyásolásán keresztül. Számos tudóscsoport használja ezeket a GWAS eredményeket nyomon követési vizsgálatokhoz, hogy feltárja a súlyos COVID-19 biokémiai útvonalait. Ezek segíthetnek a betegség előrehaladásának értelmezésében és ezáltal a betegek klinikai megértésében és kezelésében. A folyamatos nyomon követési elemzések segítenek azonosítani az egyetlen oki gént, amikor egy társított régióban sok lehetséges gén van, például a 3. kromoszómán. Valamint azonosítani azt is, hogy mely szöveteket érintik ezek a genetikai variánsok (további információért olvassa el ezt a legutóbbi kutatóknak szóló blogbejegyzést). Amint azt az esetek júliustól októberig tartó növekedése szemlélteti, tanulmányunkat folyamatosan bővítjük. A következő adatfagyasztáskor, 2020 decemberében megismételjük elemzésünket egy megnövekedett mintamérettel, amely remélhetőleg ismét igazolja állításainkat ebben a bejegyzésben, és potenciálisan azonosítja a COVID-19-hez kapcsolódó új genetikai variánsokat. Ezenkívül finomítjuk, hogyan határozzuk meg az eseteket és a kontrollokat a jövőbeni elemzéshez. Ezekkel a további genetikai vizsgálatokkal reményeink szerint javíthatjuk annak megértését, hogy a genetikai variáció miképp befolyásolja a COVID-19 súlyosságát és a részleges hajlamot.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Shea Andrewsnak és Andrea Gannának az átgondolt visszajelzéseket és módosításokat. Különösen elismerés illeti mindazon vizsgálatokat, amelyek hozzájárultak tanulmányunk eredményeihez (4. ábra).

4. ábra: A COVID-19 HGI eredményeihez hozzájáruló partnerek listája. Andrea Ganna az Amerikai Humángenetikai Társaság 2020 októberi ülésén bemutatott COVID-19 HGI előadásából adaptálva.