News

A COVID-19 HGI Kutatócsoport eredményei

- az 5. adatfagyasztás 2021. januári eredményeket tükröz -

Az eredeti összefoglalót angol nyelven írta: Minttu Marttila, Annika Faucon, Nirmal Vadgama, Shea Andrews, Brooke Wolford és Kumar Veerapen a COVID-19 HGI nevében

Magyar nyelvre fordította: Várnai Réka1 (https://orcid.org/0000-0001-8440-3955), Szentpéteri L. József2 (https://orcid.org/0000-0001-8685-5189) és Sipeky Csilla3 (https://orcid.org/0000-0002-8853-4722), a COVID-19 HGI felkérése alapján

1 Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Alapellátási Intézet, Pécs, Magyarország

2Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, Transzdiszciplináris Kutatások Intézete, Pécs, Magyarország

3Turkui Egyetem, Biomedicina Intézet, Finnország

Megjegyzés: A COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) konzorcium több mint 54 ország, több mint 2000 tudósát képviseli, akik együttműködnek az adatok és ötletek megosztása, a betegek toborzása és az eredmények terjesztése érdekében. Vizsgálatunk tervezésének alapjairól bővebben olvashat első blogbejegyzésünkben. Kutatásunk ismétlődő. Új eredményeinket blogbejegyzéseken keresztül és weboldalunk eredmény részében foglaljuk össze. Végül, ha az itt található kifejezések közül bármelyik ismeretlen, kérjük, küldjön üzenetet a hgi-faq@icda.bio e-mail címre — örömmel frissítenénk az itt található információkat a közérthetőség érdekében. Az elkövetkező hetekben további információkat bocsátunk rendelkezésre, amelyek ismertetik a koncepciót vagy a szakkifejezéseket.

Az eredmények tudományos cikk formájában a medRXiv-on olvashatók.

A legfrissebb, 5. adatfagyasztás során tovább növekedett a mintaszám és a genetikai eredmények megbízhatósága

A COVID-19 HGI a korábbi publikációk során ismételten felhívta a figyelmet egyes genetikai eltérésekre és a történelem legnagyobb genom-szintű asszociációs tanulmányát (GWAS) valósította meg: mind a vizsgálatban résztvevők (> 2 millió egyén), mind az együttműködők számát tekintve (> 2000 tudós). Itt ismertetjük a legfrissebb, 5. adatfagyasztás eredményeit. Korábbi, 4. adatfagyasztásunk során beszámoltunk a súlyos COVID-19-hez kapcsolódó humán genetikai eltérésekről (kérjük, tekintse meg a laikusoknak szánt blogbejegyzéseinket a 3. és 4 adatfagyasztásról). Ezeket a variánsokat GWAS vizsgálat segítségével azonosítottuk több mint 30.000 COVID-19 beteget (azaz esetet) és 1.47 millió COVID-19 betegségtől mentes egyént (azaz kontrollt). Az 5. adatfagyasztás során a mintaméretet közel 50.000 COVID-19 esetre és több mint 2 millió kontrollra emeltük, 19 országból származó 47 vizsgálatnak köszönhetően (1. ábra). A minta méret növelésével tovább javítjuk eredményeink megbízhatóságát. Jelen adatfagyasztás során megkíséreltük növelni a vizsgált lakosság sokféleségét. Eltérő genetikai felmenőkkel bíró populációk tanulmányozása ugyanis segít jobban megérteni a COVID-19 súlyosságát befolyásoló genetikai eltéréseket és azok ​​hatását. A 47 közreműködő tanulmányból 19 nem-európai lakosságot képvisel.

1. ábra: A COVID-19 HGI 5. adatfagyasztás eredményeiben közreműködők felsorolása. A 47 tanulmányból 19 nem-európai lakosságot képvisel. Andrea Ganna 2021. január 25-i előadásából adaptálva.

A vizsgálat felépítése

A korábbi adatfagyasztásokhoz hasonlóan továbbra is három lehetséges kimenetelt vizsgálunk (2. ábra): A) Súlyos COVID-19 beteg (akinek légzéstámogatásra van szüksége vagy a COVID-19 fertőzés következményeként meghal), B) Kórházi ellátást igénylő COVID-19 fertőzött és C) SARS-CoV-2 fertőzés. Az elemzések célja a SARS-CoV-2 fertőzésre való hajlammal és a COVID-19 betegség súlyosságával összefüggő genetikai tényezők feltárása. Az utolsó elemzés (C elemzés) a SARS-CoV-2 fertőzéséhez hozzájáruló genetikai variánsok kimutatására irányult. Ez utóbbi elemzés minden esetet magába foglalt, függetlenül a tünetek meglététől vagy súlyosságától. Az elemzés eredményei, eset és kontroll meghatározása, valamint a minta méretek a 2. ábrán láthatók.

2. ábra: Az esetek és a kontrollok meghatározása az egyes elemzéseknél az 5. adatfagyasztás pillanatában. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a SARS-CoV-2 az a vírus, amely a COVID-19 fertőzést okozza! Andrea Ganna 2021. január 25-i előadásából adaptálva.

A COVID-19-el összefüggő genetikai régiók a veleszületett immunitás és a tüdő diszfunkció irányába mutatnak

A közreműködő partnereink által rendelkezésre bocsátott genetikai adatokból a 2. ábra szerint GWAS (teljes genom asszociációs vizsgálat) elemzést végeztünk. Korábbi, 4. adatfagyasztás során 7 kromoszóma régióban található, új genetikai szignálokra hívtuk fel a figyelmet, melyek a COVID-19 fogékonysággal és súlyosságával állhatnak összefüggésben. Ezek a régiók a veleszületett immunitás és a tüdő diszfunkció etiológiája felé mutatnak: összhangban a súlyos COVID-19 fertőzések klinikai megjelenésével. Az 5. adatfagyasztás során összesen 15 genetikailag szignifikáns régiót azonosítottunk: 1 kromoszóma régiónak kizárólag a kritikus állapotú betegek esetében volt jelentősége (A elemzés); 11 kromoszóma régió a kórházi ellátást igénylő esetekben fordult elő gyakrabban (B elemzés); és 4 kromoszóma régió mutatott összefüggést a SARS-CoV-2 fertőzéssel (C elemzés). A 3. ábrán ezen eredmények grafikus ábrázolását mutatjuk be ún. Miami plot-ként (ez a Manhattan plot panelizált változata. A nevet Miami városról kapta, mivel a megjelenés hasonlít Miami látképének tükröződésére a vízen).

3. ábra: A COVID-19 genom asszociációs vizsgálat eredményeinek Miami diagramja. A felső panel a kórházi ellátást igénylő COVID-19 és a kontrollok genom asszociációs vizsgálatának eredményeit mutatja (B elemzés), az alsó panel pedig a jelentett SARS-CoV-2 fertőzés és kontrollok eredményeit (C elemzés).

A változatos minták szerepe

Megértjük, hogy számos genetikai vizsgálat során a mintagyűjtés sokfélesége jelenti a fő gondot (részletezve itt). Emiatt arra törekedtünk, hogy tanulmányunk gyarapodása során javítsuk mintáink változatosságát (4. ábra). A továbbfejllesztett mintagyűjtési erőfeszítéseink a COVID-19-hez kapcsolódó új genetikai tényezők azonosításához vezettek (korábbi eredményeinket a 3. és 4. adatfagyasztás eredményeit tárgyaló blogbejegyzéseinkben tárgyaljuk). Analitikai módszereinkkel a genetikai kockázati tényezők egyidejű azonosításával képesek vagyunk megfigyelni genetikai variánsokat a génekben vagy azokhoz közel. Az eddig általunk azonosított gének többsége a celluláris mechanizmusok, az immunszabályozás és a szívműködés fokozott kockázatára mutat. Ezen kockázati tényezők meghatározása végső soron az azonosított gének célzott kezelését eredményezheti.

4. ábra: A COVID-19 HGI eredményeihez hozzájáruló vizsgálatok fő népcsoportjai meta-analízisek alapján. Az 5. adatfagyasztás során 19 tanulmány rendelkezett nem-európai populációval: 7 afroamerikai, 5 kevert amerikai, 4 kelet-ázsiai, 2 dél-ázsiai és 1 arab. A gyémánt alakzatok a különböző földrajzi helyekről származó hatékony mintaméretet mutatják (a minta nagysága, amely statisztikai szempontból szignifikáns hatást fog elérni tudományos esetekben).

9 új kromoszóma területet találtunk, amelyek a COVID-19-hez kötődnek. Az A elemzésben, súlyos megbetegedés esetében két gén közelében találhatók kromoszóma régiók: az LZTFL1 a 3. kromoszómán és a TAC4 a 17. kromoszómán. Az LZTFL1 fehérje szabályozza a csillós membránra irányuló fehérjék transzportját. A csillók szőrszerű képletek, amelyek a sejttestből nyúlnak ki. Megtalálhatók a légutakban, a tüdőben és sok egyéb szervben. Az LZTFL1 részt vesz az immunválaszban is. A TAC4 fehérje a vérnyomás és az immunrendszer szabályozásában játszik szerepet.

A B elemzés során a COVID-19-cel kórházban ápolt betegeknél 4 génhez közel variánsban találtunk összefüggéseket. Először, azonosítottunk egy kromoszóma területet az 1. kromoszómán a THBS3-on. Ez a gén kódolja a szívben expresszálódó és a szívbetegségek során upregulált THBS3 fehérjét. Másodszor, a 2. kromoszómán azonosítottunk egy kromoszóma régiót az SCN1A-n. Az SCN1A gén variációiról kimutatták, hogy epilepsziát és rohamokat okoznak. Harmadszor, azonosítottunk egy kromoszóma régiót a TMEM65-ön a 8. kromoszómán. Ez a gén a TMEM65 fehérjét kódolja, amelynek szerepe van a szív fejlődésében, továbbá a szív ingerületvezetésének szabályozásában és működésében. Szerepet játszhat a sejtek energia-anyagcseréjében is. Kiemelendő, hogy a TMEM65-ön azonosított variáns gyakorisága a kelet-ázsiai populációban 12%, míg az európai népességben 1%. Az allél frekvenciák meghatározzák a genetikai variációk mennyiségét egy bizonyos génben vagy genetikai régióban. Végül, a 17. kromoszómán azonosítottuk egy kromoszóma területet, a KANSL1-en. Felvetődött, hogy a KANSL1 által kódolt fehérje szerepet játszik idegsejtes folyamatokban.

Végül a C elemzésben a SARS-CoV-2 fertőzések esetében 3 új összefüggést találtunk a következő génekhez közeli régiókban: ZBTB11 a 3. kromoszómán, a DNAH5 az 5. kromoszómán és a PPP1R15A a 19. kromoszómán. Először egy régiót azonosítottunk a ZBTB11 gén közelében a 3. kromoszómán. Ez a gén a ZBTB11 fehérjét kódolja, amely az immunsejtek fejlődését szabályozza. Másodszor, az 5. kromoszómán a DNAH5-ben azonosítottunk egy kromoszóma régiót. A DNSH5 genetikai variációiról kimutatták, hogy ciliaris diszkinéziát, a csillók kóros mozgását okozzák, és visszatérő mellkasi fertőzésekhez, fül-orr-gégészeti tünetekhez, hörghuruthoz és meddőséghez vezetnek. Végül a 19. kromoszómán, közel a PPP1R15A-hoz azonosítottunk egy kromoszóma régiót. Ez a gén kódolja a PPP1R15A fehérjét, amelyről kimutatták, hogy DNS károsodásra, negatív növekedési jelekre és a helytelen fehérje szerkezetre reagálva befolyásolja a sejtnövekedés leállítást és a sejthalált.

Elemzésünk alapján az immunrendszert befolyásoló gének fontos szerepet játszanak a COVID-19-ben. A tüdő és szív működésében, valamint az idegrendszeri folyamatokban szerepet játszó gének szintén eredményeinknek részét képezik. A szívbetegségekről, mint COVID-19 iránti fogékonyságot növelő tényezőről már korábban beszámoltak, csakúgy, mint a COVID-19 megbetegedéssel járó idegrendszeri tünetekről.

Az összefüggés mégsem ok-okozati

Az asszociációs vizsgálatokban azonosított kockázati tényezők nem feltétlen utalnak a COVID-19 érzékenységének vagy súlyosságának ok-okozati alapjaira. Emiatt a Mendeli véletlenszerűség (MR, Mendeli Randomizáció) nevű módszert alkalmaztuk, amely genetikai információkat használ az oksági összefüggések megállapítására. Az MR módszer során olyan genetikai variánsokat használnak, amelyekről ismert, hogy befolyásolnak egy adott hajlamot (pl. BMI), hogy megvizsgálják a hajlam okozati hatását a betegség kimenetelére. Az érthetőség céljából egy nemrégiben megjelent (a tudományos közönség számára készült) blogbejegyzésünkben további információt talál az MR módszerről. A három COVID-19 fenotípusban statisztikailag szignifikáns okozati összefüggéseket azonosítottunk a három COVID-19 kimenetel és 6 tulajdonság között (a 38 kiválasztott, tesztelt tulajdonság közül – 4. ábra). Megállapítottuk, hogy a magasabb testtömeg-indexre (BMI) való hajlam a SARS-CoV-2 fertőzés és a COVID-19 kórházi kezelés magasabb kockázatával járt együtt. Ez az eredmény megerősíti azon megfigyeléses tanulmányok eredményeit, amelyek rámutattak arra, hogy a megnövekedett BMI a súlyos COVID-19 kimenetel fokozott kockázatával jár. Továbbá a dohányzásra való genetikai hajlam a kórházi ápolást igénylő COVID-19 megnövekedett kockázatával járt együtt.

5. ábra: Genetikai összefüggések és a Mendeli randomizáció okozati becslések 38 tulajdonság, valamint a COVID-19 súlyossága és az ismert SARS-CoV-2 fertőzés között. A tulajdonságok az X tengelyen, a COVID-19 fenotípusok az Y tengelyen láthatók. A kék szín negatív genetikai összefüggést mutat, azaz protektív jegy; a piros szín pozitív genetikai összefüggést és nagyobb kockázatot jelent. A nagyobb négyzetek szignifikánsabb összefüggésnek felelnek meg. A statisztikai szignifikancia küszöböt meghaladó oksági becsléseket csillaggal jelöltük.

Globális együttműködés segíti a COVID-19 fertőzés humán genetikai hátterének megértését

A COVID-19 világjárvány okozta globális válságában eredményeink 47 különböző közreműködő partner közös erőfeszítéseinek erejét mutatják. Összesen 15 genetikai területet azonosítottunk, amelyek a COVID-19 iránti fogékonysággal és a betegség súlyosságával mutatnak összefüggést. Ezen COVID-19 GWAS eredmények további vizsgálata során Mendeli randomizációval 8, statisztikailag szignifikáns, okozati összefüggést mutató tulajdonságot állapítottunk meg. Jelenleg tudományos cikként véglegesítjük eredményeinket. A COVID-19 világjárvánnyal folytatott küzdelmünk során a COVID-19 HGI ismételten genetikai eredményeket produkál majd. Együttműködéseinkkel további megbízható eredményekre számítunk, amelyek a COVID-19 biológiai hátterének és klinikai megjelenésének jobb megértéséhez nélkülözhetetlenek.

Köszönetnyilvánítás

Ezúton fejezzük ki hálás köszönetünket Andrea Ganna, Phd részére rendkívül alapos észrevételeiért és visszajelzéseiért.