News

Brooke Wolford e Kumar Veerapen, a nome della COVID-19 HGI

Avvertenze: la presente ricerca è ancora in corso. Per procedere con gli studi, abbiamo bisogno di un maggior numero di campioni per acquisire una conoscenza solida del contributo della genetica nel determinare il decorso della malattia da COVID-19. Maggiore il numero di casi che aggiungiamo allo studio, maggiore sarà la sicurezza delle associazioni osservate. Inoltre, non siamo in grado di dirle la sua specifica probabilità di sviluppare la forma severa della malattia da COVID-19 a partire dai suoi dati genetici. Chi usa i nostri risultati non dovrebbe impiegarli per effettuare attività diagnostica sui pazienti COVID-19 a partire dal loro genotipo, e dovrebbe sempre discutere con un medico/clinico le scelte mediche. Infine, se qualsiasi termine utilizzato in questa informativa dovesse non risultare familiare, spedisca cortesemente una email ad hgi-faq@icda.bio - saremo felici di aggiornare il documento in modo da renderlo più chiaro. Nelle prossime settimane, saranno rese disponibili in questa pagina ulteriori spiegazioni su concetti e terminologia. Nel frattempo è consigliabile consultare questo link per rivedere i concetti base della genetica.

La pandemia da COVID-19 ha condizionato la vita di tutti i giorni a livello globale. Gli scienziati stanno lavorando intensamente in tutto il mondo per comprendere meglio il virus e la malattia. Noi rappresentiamo uno di questi gruppi - la COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI), ossia Iniziativa per la Genetica dell’Ospite COVID-19 - un team internazionale di genetisti impegnati nell’identificazione delle varianti genetiche umane che influenzano le risposte all’infezione da SARS-CoV-2 e la successiva malattia, COVID-19. Lavorando insieme, miriamo alla comprensione dei fattori individuali che possono influenzare lo sviluppo dell’infezione da COVID-19 e la severità dell’eventuale malattia.

Disegno dello studio COVID-19 HGI

Nel presente sono state confrontate le differenze genetiche tra pazienti ospedalizzati positivi al SARS-CoV-2, e controlli della popolazione generale negativi per COVID-19. Questo confronto viene chiamato Genome Wide Association Study (GWAS, maggiori info su video o l’infografica). Questo grafico riassume i risultati combinati di otto differenti studi, per un totale di 3,199 pazienti e 897,488 controlli.

Il consorzio COVID-19 HGI identifica delle varianti genetiche associate alla gravità dell’infezione da COVID-19

La Figura 1 riassume i risultati attuali della COVID-19 HGI e mostra il “Manhattan plot” della ricerca ovvero le associazioni tra un tratto (in questo caso, l’infezione da COVID-19) e le varianti genetiche esaminate su tutto il genoma. La figura evidenzia una porzione sul cromosoma 3 (linea verticale tratteggiata sull'asse X orizzontale) che include più geni vicini (Figura 2). Ulteriori analisi aiuteranno a restringere l’area di interesse ed a chiarire se vi sono uno o più geni specifici implicati nel determinare la gravità dell'infezione da COVID-19. Al momento, ci sono già alcuni ‘indizi’ interessanti! Tra questi, alcuni correlati alle chemochine (CXCR6 e CCR1) che controllano il movimento delle cellule immunitarie e sono fondamentali per il funzionamento del sistema immunitario innato. Inoltre, il gene SLC6A20, che si trova anch’esso in questa regione, produce una proteina che è nota per legarsi ad ACE 2. La proteina ACE2 è la ‘porta’ usata dal virus SARS-CoV-2 per entrare nelle nostre cellule. Quindi, è possibile che una variante genetica del gene SLC6A20 influenzi l'ingresso del virus nelle cellule (Figura 3). La scoperta di queste associazioni statistiche sono solo il primo passo nel processo di ricerca in ambito genetico, relativamente alla gravità della COVID-19.

Confronto con studi simili

Potreste aver sentito che il gruppo sanguigno sembra essere associato al rischio di contrarre il COVID-19, con il gruppo A correlato a un rischio più elevato e il gruppo O con effetto protettivo. Un recente articolo pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (NEJM) e replicato anche da 23andMe, descrive infatti uno studio di associazione genetica tra gruppo sanguigno e COVID-19 severa (ospedalizzazione accompagnata da insufficienza respiratoria) in 1980 individui italiani e spagnoli. In questo lavoro, il gene ABO, che determina il gruppo sanguigno di un individuo ed è situato sul cromosoma 9, sembra essere significativamente associato al COVID-19. Di fatto lo studio ha utilizzato come gruppo di controllo nell’analisi, donatori di sangue, che tendono ad avere una sovrarappresentazione di individui con gruppo sanguigno 0. A causa di questo sbilanciamento l’utilizzo di donatori come controlli potrebbe non essere ideale per il confronto con persone che hanno contratto COVID-19. Questo è confermato dai nostri dati: infatti nel Manhattan plot della Figura 1 non è evidenziata un’associazione significativa (identificabile come punti al di sopra della linea orizzontale rossa) in corrispondenza del cromosoma 9. Questo significa che l’analisi della COVID-19 HGI, che include anche i dati utilizzati nello studio pubblicato nella rivista NEJM, non supporta l’associazione del gruppo sanguigno ABO con la severità dell’infezione. Comunque, un numero maggiore di campioni è necessario per chiarire se questa regione sia effettivamente associata a COVID-19.

Limiti del nostro studio

Nessun disegno sperimentale e’ perfetto ed anche questo studio ha dei limiti. Innanzitutto, i risultati descritti sono preliminari ed ottenuti dall'analisi dei dati raccolti fino al Luglio 2020. I campioni analizzati, seppur sufficienti ad ottenere dei risultati iniziali, devono essere confermati su un numero maggiore di campioni per dare maggiore solidità’ alle conclusioni. Un altro aspetto importante e’ che la definizione di ‘infezione severa’ può’ variare da uno studio all'altro. Inoltre, abbiamo utilizzato come controlli persone apparentemente non affette da COVID-19; tuttavia, sappiamo che molti individui possono essere asintomatici ed alcuni dei nostri controlli potrebbero essere stati infettati al momento dello studio. Queste limitazioni possono essere superate aumentando il numero dei casi studiati e dei controlli: maggiore è il numero dei campioni analizzati, minore il rischio di errori e falsi positivi. Ogni qualvolta che troviamo un segnale positivo, potremo concentrarci su uno studio più’ specifico e con una risoluzione maggiore per ottenere una validazione del risultato. Infine, anche i risultati ottenuti dall'analisi genetica riguardanti i meccanismi della patologia richiedono ulteriori ricerche.

Prossimi passi

Le nostre ricerche proseguono e continuiamo a raccogliere campioni. Uno degli obiettivi della ricerca è identificare varianti genetiche associate alla maggior gravità della malattia. I risultati della prossima analisi saranno disponibili ad Ottobre e saranno a disposizione anche di altri gruppi al fine di accelerare le conoscenze dei processi biologici influenzati da questi geni. Ci auguriamo che le nostre scoperte possano migliorare la gestione dei pazienti COVID-19 ed eventualmente permettano l’identificazione di nuove strategie terapeutiche.

Maggiori informazioni sugli studi di GWAS qui:

https://it.wikipedia.org/wiki/Studiodiassociazione_genome-wide

Ringraziamenti

Rachel Liao, Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, Alina Chan, Sophie Limou, Shea Andrews, and Jamal Nasir.

Fonti utili

Maggiori informazioni sulle iniziative del COVID-19 Host Genetics Initiative qui:

Washington Post

Vanity Fair

NY Times