COVID-19 HGI 데이터 버전 4 분석결과 (2020년 10월)

2020년 11월 24일

코로나19 환자유전학 이니셔티브를 대표하여 Jamal Nasir, Brooke Wolford 과 Kumar Veerapen 글 작성

Emi Harry, Atanu Kumar Dutta, and Rachel Liao 감수

한글 번역: 임호균, 임지우, 이윤희, 임상윤

참고: 코로나19 환자유전학 이니셔티브(Host Genetic Initiative HGI)는 54개국의 천명이 넘는 과학자들이 공동으로 데이터, 아이디어, 환자 모집, 새로이 발견된 연구 결과의 유포 및 공유를 위한 컨소시엄 입니다. 본 연구의 디자인이나 초기 2020년 7월 결과 (데이터 버전 3기반)는 첫 블로그 글을 참조하세요. 컨소시엄의 연구는 데이터가 더해지면서 반복적인 연구가 수행되며 결과요약은 블로그를 통해, 그리고 결과는 웹사이트의 결과 섹션에 게제됩니다. 마지막으로 본문에서 사용되는 어휘가 생소하다면 hgi-faq@icda.bio 로 메일을 보내주시기 바랍니다. 더 명확한 정보를 제공하기 위해 본문의 정보를 업데이트 할 수 있도록 하겠습니다. 향후 지속적으로 개념이나 용어를 설명하는 추가적인 정보가 제공 될 예정입니다. 그 사이에, 유전학의 기초를 검토하려면 이 자료를 보시길 권장합니다

코로나-19 환자유전학 이니셔티브에 추가된 샘플데이터로 인해 코로나-19 중증도와 연관성 높은 유전자 영역의 발견

2020년 7월,HGI는 코로나-19 중증도와 연관된 유전변이 발견 (결과 링크)을 위해 3,199명의 코로나-19환자와 897,488 정상인을 비교한 전체유전체 상관분석 연구 (Genome Wide Association Study, GWAS) 결과를 (비전문인을 위한 추가적인 블로그 글) 보고 했습니다. 그 이후로, 16개국의 34개 연구 데이터를 결합하여 10배 가까이 증가한 3만명 이상의 코로나-19 환자샘플과 147만명의 정상인 샘플로 연구를 확장시켰습니다. 연구에 참여한 파트너 목록은 여기서 확인 하실 수 있습니다. 이번 데이터셋의 구성은 아래 그림1 과 같습니다.

그림 1: 각각의 분석 연구에 활용된 환자와 정상인의 정의. SARS-CoV-2는 COVID-19감염을 일으키는 바이러스입니다. 2020년 10월 미국인간유전학회 Andrea Ganna의 COVID-19 HGI에 대한 발표에서 차용

분석 샘플 수를 증가시킴으로 결과에 어떤 변화가 있었습니까? 연구단은 이번 분석으로 염색체 3, 6, 9, 12, 19, 21번 상의 COVID-19 중증도와 연관성이 높은 7개 게놈 위치(그림2)와 중증도와 일부 연관된 염색체 3번의 추가 게놈 위치(그림 3)에 대한 근거를 제시하였습니다. 본 연구의 중대 결과는 전세계 연구자의 기여로 모아진 양질의 데이터에 의해 가능했습니다. 이들의 위치를 알아 낼 수 있었던 것은 환자 수가 이전에 비해 두 배 이상 늘어날 수 있게 중환자 치료의 사망률과 유전적 요인 (Genetics of Mortality in Critical Care, GenOMICC) 연구 (Pairo-Castineira et al) 에서 제공된 COVID-19 중증환자 데이터의 제공으로 가능했습니다.

새로운 연구 결과 면역력과 폐기능이 중증 COVID-19의 원인 제공 요인으로 지목

최근 GWAS 연구결과 발견된 7개의 염색체 부위는 COVID-19 중증도의 원인이 면역체계의 붕괴에 의한 것이라는 근거를 뒷받침합니다. 연구단은 중증 COVID-19 증상을 겪는 환자 (예: 병원에 입원한 환자)데이터 이용해 염색체 부위 상관 분석을 했습니다. 그 결과 성공적으로 염색체 3, 6, 9, 12, 19, 그리고 21 (그림 2)에서 면역과 폐질환 관련된 유전자를 포함하는 부위를 발견하게 되었습니다. 각각 염색체 부위는 어떤 의미를 띄고 있습니까?

그림 2. 중증 COVID-19 입원환자 8,638명과 170만명 정상인을 이용한 GWAS분석 결과를 보여주는 맨해튼플랏. 분석결과는 독립적으로 유의미한 연관성을 보이는 유전적 ‘봉우리’ 들을 찾았다. 이들은 빨간색 테두리로 표시되어 있으며 미리 결정된 통계적 p역치값인 빨간 수평선 위로 솟아오른다. 본 결과는 지난 결과에서 발견된 염색체 3번에 추가적으로 발견된 결과이다. 각 위치는 가까이 위치하며 생물학적으로 잠재적 유의성을 갖는 유전자(들)로 표시되어 있다. 이 시각화 방법에 대한 설명은 첫번째 블로그의 각주를 참조.

염색체 3

본 결과는 지난 2020년 7월 결과를 재현하였습니다. 염색체 3번의 COVID-19 중증도와 제한적인 민감도와 연관성을 보이는 유전적 변이를 발견하였습니다. (이 위치는 다른 최근 연구인 Ellinghaus et al, Shelton et al, Pairo-Castineira et al, 과 Roberts et al. 에서도 보고 되었습니다.) 염색체 3번의 이 위치는 잘 알려진 면역 연관 유전자들인 케모카인 수용체 CXCR6, CCR1, CCR3, 과 CCR9 에 가까이 위치합니다 .

염색체 6

연구단은 폐암의 발병과 연관성이 있는 FOXP4 유전자 (염색체 6에 위치)와 가까운 위치의 유전변이를 발견하였습니다. 흥미로운 점은, 본 연구에서 발견된 COVID-19 중증도와 연관된 유전변이들이 인종별로 빈도의 차이를 보이고 있다는 점입니다. 유전학자들은 유전변이의 빈도를 이용해 이들 변이가 특정 표현형이나 질병에 미치는 효과를 유추합니다. 유전변이가 희귀할 수록 이 변이가 특정 표현형이나 질병 위험도를 부여할 가능성이 높아 질 수 있습니다. FOXP4 가까이에서 발견된 변이는 유럽인종에서는 인구의 1%에서만 나타나 희소하게 여겨집니다. 하지만 같은 변이가 동아시아인 (39%)이나 라틴/중남미계(18%)에서는 더 빈번하게 나타납니다. 따라서 이 변이가 COVID-19중증도에 어떤 영향을 미치는지 아직 알 수 없습니다.

추가적으로, 염색체 6번에서 발견된 두번째 독립적인 위치인 조직접합성 복합체(major histocompatibility complex, MHC) 부위는 면역쳬계에서 중요한 단백질을 만드는 유전자입니다. 하지만 이 부위에서 부여된 효과는 여러 연구에서 상이한 결과를 보이고 있어 특정 인종에서만 유의한지 아직 알 수 없습니다.

염색체 9

아마도 여러분은 언론에서 COVID-19에 대해 혈액형 A형이 더 위험하고 O형이 덜 위험하다는 뉴스를 접하셨을 수 있습니다. 이 결과는 뉴잉글랜드 의학저널 (New England Journal of Medicine) 과 23andMe 의 예비출판 연구에서 보고되었습니다. 연구단의 첫 블로그 글에서 밝혔듯이 COVID-19 HGI 연구는 염색체 9번의 혈액형 ABO 유전자군에서 관련성을 발견하지 못했습니다. 이번 샘플수가 배로 증가된 상태에서의 분석결과는 혈액형이 유전적으로 위험을 감소시키는 연관성이 있음을 보였습니다. 하지만 염색체 6번의 MHC 유전자에서 관찰되는 연관성과 같이 여러 연구에서 상이한 결과를 보이고 있어 인종 또는 환자 특이적인 결과인지 확실하지 않습니다.

염색체 12

염색체 12번에서, 연구단은 바이러스에 대한 보호기작에 관련된 항바이러스 제한효소 활성화요소인 OAS 유전자군 인근에서 연관성 신호를 확인했습니다. 이 위치에서 발견된 특정 유전변이들은 이전에 만성 림프구성 백혈병 저항성 기능과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

염색체 19

연구단은 염색체 19번에서 두 영역을 발견하였습니다. 첫 번째는 폐 섬유증 위험 증가와 연관성이 있는 것으로 알려진 DPP9 유전자 근처에 있습니다. 흥미롭게도 DPP9 유전자는 다른 코로나 바이러스 종인 MERS 바이러스의 세포내 침투에 영향을 미치는 DPP4 유전자와 밀접한 관련이 있는 유전자 입니다.

19 번 염색체에서 발견된 두 번째 영역은 유전자 TYK2에 가까이 위치한 유전변이 입니다. TYK2 유전자의 변이는 일차 면역결핍증후군 환자에서 관찰된 적이 있으며 이 증상 보유자는 면역계 자극에 대한 반응이 정상적으로 작동하지 못해 바이러스 감염에 대한 감수성이 증가되어 있습니다.

TYK2 유전자 변이 중 잘 알려진 하나의 변이는 다수의 자가면역질환 (루푸스 및 류마티스 관절염 등)의 위험 감소와 관련이 있습니다 (모든 유전변이가 나쁜것은 아니며 이 경우는 특정 질환 감수성을 저하시킴). 이 동일한 TYK2 변이가 본 연구에서 COVID-19 중증도와 상당한 관련성을 보였습니다. TYK2 유전자를 표적으로 하는 기존의 자가면역질환 치료제를 COVID-19 치료 목적으로 변용해 사용 할 수도 있겠지만, TYK2의 유전변이가 자가면역질환 (방어적인)과 COVID-19 (위험)간의 반대 효과를 보이기 때문에 더 많은 연구가 필요합니다.

염색체 21

마지막으로, 염색체 21번에서 발견된 연관성 높은 변이는 유전자 IFNAR2 와 IL10RB 근처에 위치해 있습니다. 이 결과에서 흥미로운 점은 IFNAR2 유전자가 항바이러스 면역에 중요한 인터페론 수용체라는 면역관련 분자 중 하나를 암호화하기 때문입니다. COVID-19 감염 초기에 환자 치료를 위해 인터페론을 사용하는 임상 시험이 진행 중이지만 아직 많은 점이 알려져 있지는 않습니다. 흥미롭게도, 중증 COVID-19 환자와 관련된 유전변이가 남성에 비해 여성에서 더 유의하게 관찰된다는 점도 발견했습니다. 따라서 연구 협력단체들의 협조로 입원한 COVID-19 환자들의 유전적 연관성의 성별 편향도 연구하기 위해 샘플 수집을 개선하고 있습니다.

염색체 3번의 추가 발견 영역과 COVID-19 제한적 민감도와의 연관성

COVID-19 HGI는 COVID-19 에 제한적인 민감도 (COVID-19 검사는 양성이였지만 병원 입원은 하지 않은 환자들) 를 보이는 환자를 이용해 유전적 연관성 분석을 수행하였습니다 . 연구단은 염색체 3, 9 그리고 21번 (그림 3)에서 연관성을 보이는 영역을 발견하였습니다. 대부분의 영역은 COVID-19 중증도 분석 결과 (그림 2)와 중복됩니다. 하지만 염색체 3번에 새로이 발견한 다수의 유전자가 위치해 있는 영역도 있으나 현재로서는 어떤 유전자가 연관성에 관여하는지는 알 수 없습니다 (그림 3의 빨간 박스).

그림 3. 제한적 민감성을 보이는 COVID-19 환자 30,937명과 정상인 150만명을 이용한 GWAS분석 결과를 보여주는 맨해튼플랏. 이 분석은 COVID-19에 제한적 민감성 표현형과 연관성을 보이는 독립적인 영역을 발견하였으며, (빨간 박스로 표시되는 유전적 ‘봉우리’는 미리 결정된 통계적 p역치값인 빨간 수평선으로 표시되는 선 위로 솟아오른다) 또한 COVID-19 중증도와 연관성을 보이는 염색체 3, 9 와 21번 영역도 발견하였다. 이 시각화에 대한 설명은 첫 블로그의 각주를 참조.

향후 연구 방향

연구단은 최근 결과가 COVID-19 중증도의 잠재 유전적 원인을 더 설명할 수 있다고 생각합니다. 하지만 GWAS 분석이 연관 유전 영역을 발견하는데 도움을 주지만 잊지말아야 할 점은 병의 중증도를 설명할 수 있는 실체적 유전자의 규명과 이들의 생물학적 기작을 밝히는데는 추가적인 연구가 필요합니다.

다른 연구들과 일관되게 연구단의 최근 결과는 인간의 유전적변이가 COVID-19 중증도의 발생에 영향을 미친다는 사실이며 이는 SARS-CoV2 바이러스에 감염된 사람의 면역반응에 영향을 주는 것을 통해 이루어 진다고 보여집니다. 몇몇 팀의 연구자들은 이들 GWAS 결과를 중증도와 연관된 생화학적 신호전달 체계를 알아내기 위한 후속 분석으로 사용하고 있습니다. 이러한 연구는 질병의 진행을 이해할 수 있는 단서를 제공하고 임상적인 이해를 높이고 환자 관리에 도움을 줄 수 있습니다. 향후 진행되는 연구분석들은 발견된 영역이 염색체 3번과 같이 여러 유전자를 포함하고 있을 경우 하나의 원인이 되는 유전자를 찾는데 도움을 주는 것은 물론 어떤 조직이 발견된 유전변이에 의해 영향을 받는지를 밝히는데 도움을 줄 것 입니다 (추가정보를 위해서는 과학자를 위한 블로그 글을 참조).

7월에서 10월에 확진자 수의 증가에 따라 연구단은 계속해서 연구를 확장하고 있습니다. 2020년 12월 데이터 버젼을 활용한 연구에서는 증가된 샘플데이터를 활용한 반복된 분석을 수행하여 이번 결과를 재현함은 물론 새로운 COVID-19 중증도와 연관된 유전 영역을 발견할 수 있기를 바랍니다. 추가적으로 연구단은 향후 분석을 위해 사례와 정상군 정의를 개선하고 있습니다. 이러한 추가적인 유전연구를 통해 어떻게 유전변이가 COVID-19 중증도와 제한적인 민감도에 영향을 주는지 이해도를 높일 수 있을 것으로 희망합니다.

감사

Shea Andrews와 Andrea Ganna의 사려깊은 검토와 수정의견에 감사합니다. 또한 연구단에 공헌한 여러 연구단체들께 감사의 뜻을 전합니다 (그림 4).

그림 4. COVID-19 HGI 연구에 공헌한 참여자 리스트. 10월 ASHG 학회에서 COVID-19 HGI에 대한 Andrea Ganna의 발표에서 차용