Резултати од COVID-19 HGI Дата 4 (Октомври 2020)

Ноември 24, 2020

Напишано на Англиски од страна на Jamal Nasir, Brooke Wolford и Kumar Veerapen, во име на COVID-19 HGI; едитирано од Emi Harry, Atanu Kumar Dutta, и Rachel Liao

Преводот на Македонски го изврши Билјана Атанасовска; едитирано од Катерина Трајаноска

Објаснување: Ковид-19 Генетската Иницијатива (Host Genetic Initiative - HGI) претставува конзорциум кој вклучува повеќе од 1000 научници од 54 земји кои соработуваат и споделуваат бази на податоци, идеи, регрутираат пациенти и доставуваат резултати и пронајдоци. За информации околу дизајнот на студијата, како и за резултатите од Јули 2020 (дата 3), прочитајте го воведниот блог. Нашите резултати се обновуваат и новите резултати ги сумираме преку блог-постови како и преку секцијата за резултати на нашата веб страна. Во продолжение, доколку некои од термините се непознати, испратете ни е-пошта на hgi-faq@icda.bio – и ние ќе ги додадеме сите дополнителни информации за разјаснување на непознатите термини и концепти. Веќе работиме на ова поле и нови информации ќе бидат достапни во блиска иднина. Во меѓувреме, погледнете ги информациите објавени тука кои ќе ви помогнат за подобро разбирање на основите на генетиката.

COVID-19 Host Genetic Initiative конзорциумот вклучи дополнителни испитаници и идентификуваше нови генетски региони поврзани со Ковид-19

Во Јули 2020 идентификувавме генетски варијации асоцирани со тешка клиничка слика (симптоми) кај пациенти со Ковид-19 (резултати од дата 3), резултати кои произлегоа од Геномската Асоцијативна Студија (Genome Wide Association Study – GWAS) во која беа вклучени 3,199 Ковид-19 пациенти (позитивни случаи) и 897,488 контроли (за повеќе информации погледнете го блогот тука). Од тој период па наваму, бројот на случаи е зголемен за скоро десет пати, вклучувајќи повеќе од 30,000 Ковид-19 случаи и 1,47 милиони контроли. Вклучените испитаници доаѓаат од 34 студии од 16 земји. Листата на соработници можете да ја најдете тука. Датата може да се подели на два дела, како што е претставено на Слика 1.

Слика 1: Дефинирање на случаи и контроли за секоја од анализите спроведени во ова истражување.Напомена, SARS-CoV-2 е вирус кој предизвикува Ковид-19 инфекција. Адаптирано од Ковид-19 HGI презентација на Andrea Ganna, презентирана на Американското Друштво за Хумана Генетика во Октомври 2020.

Кои резултати се променети после зголемувањето на бројот на испитаници? Со сегашните резултати,детектирани се седум геномски региони асоцирани со високо сериозни симптоми од Ковид-19 (Слика 2), лоцирани на хромозом 3, 6, 9, 12, 19 и 21; и еден дополнителен сигнал на хромозом 3 асоциран со делумна подложност на Ковид-19 (Слика 3). Веруваме дека нашите сигнификантни пронајдоци доаѓаат од бази на податоци со висок квалитет добиени од нашите соработници ширум светот. Голем дел од овие региони се идентификувани во студијата Genetics of Mortality in Critical Care – GenOMICC (Pairo-Castineira et al), студија која овозможи дуплирање на бројот на случаите, посебно на хоспитализирани Ковид-19 пациенти со тешка клиничка слика.

Новите резултати покажуваат дека имунитетот и функцијата на белите дробови се можни учесници во развој на сериозни Ковид-19 симптоми

Во рамките на најновата геномска асоцијативна студија (GWAS) идентификувани се региони на седум различни хромозомски позиции кои покажуваат јасни докази дека тешки симптоми од Ковид-19 може да се поврзани со нарушувања во имуниот систем. Анализите беа изработени со цел да се најде асоцијација помеѓу хромозомските региони и симптомите од Ковид-19 (кај Ковид-19 хоспитализирани пациенти). Во овие анализи се идентификувани региони на хромозомите 3, 6, 9, 12, 19 и 21 (Слика 2) кои опфаќаат гени одговорни за регулација на имуниот систем или гени кои играат улога во развој на белодробни заболувања. Од тука произлегува прашањето: Што значат овие хромозомски региони?

Слика 2. Менхетен график на кој се претставени GWAS резултатите поврзани со тешка клиничка слика (симптоми) од Ковид-19 кај 8,638 хоспитализирани Ковид-19 случаи и 1,7 милиони контроли. Со овие анализи се пронајдени независни и сигнификантни асоцијации означени со црвените квадрати околу генетските “пикови” кои ја поминуваат црвената хоризонтална линија. Црвената линија претставува граница на сигнификантност (п-вредност). Овие резултати се во дополнение на претходно прикажаните резултати на хромозом 3. Локусите се обележани со гените кои се наоѓаат во непосредна близина и кои имаат потенцијално биолошко значење. За повеќе информации, погледнете ја фуснотата во рамките на првиот блог пост.

Хромозом 3

Со најновите резултати се реплицирани претходните пронајдоци од Јули 2020, каде што беа идентификувани асоцијации помеѓу генетски варијанти на хромозом 3 со сериозна и делумната подложност на Ковид-19. (Овој регион е исто така објавен и во дополнителни студии, вклучувајќи ги и Ellinghaus et al, Shelton et al, Pairo-Castineira et al, и Roberts et al.). Овој регион на хромозом 3 е блиску до неколку добро познати гени одговорни за имунолошките реакции кај луѓето, вклучувајќи гени за хемокин рецептори (CXCR6, CCR1, CCR3, и CCR9).

Хромозом 6

Во овој регион идентификувавме генетски варијанти во близина на FOXP4 генот (хромозом 6) кој игра улога во развој на рак на бели дробови. Да напоменеме дека генетските варијанти кои во нашата студија се асоцирани со Ковид-19, имаат повисока фрекфенција во некои популации. Генетичарите употребуваат фрекфенција на генетски варијанти со цел да се објасни потенцијалниот ефект на овие варијанти на дадена болест или карактеристика. Колку одредена варијанта е по ретка, толку по веројатно е дека таа варијанта е потенцијален ризик фактор за одредена болест или карактеристика. Варијантата идентификувана блиску до FOXP4 генот се смета за ретка во Европската популација, каде што се појавува во околу 1% од популацијата. Истата се појавува со повисока фрекфенција во популација од источна Азија (39%) и шпанска/латино популација (18%), така што сеуште не го разбираме ефектот на оваа варијанта на Ковид-19.

Понатаму, идентификувавме втор независен регион на хромозом 6 во МНС (Major Histocompatibility Complex), регион кој содржи гени одговорни за продукција на протеини на имуниот систем. Сепак, ефектот од овој регион беше многу различен во различни студии и поради тоа не сме сигурни дали овој сигнал е специфичен за одредена популација на пациенти.

Хромозом 9

Постојат сознанија дека крвната група е асоцирана со Ковид-19: крвната група А корелира со висок ризик, додека крвната група О има заштитен ефект. Овие реултати беа објавени во New England Journal of Medicine (NEJM) како и пре-принт на 23andMe студијата. Во нашиот првичен блог пост, беше назначено дека во рамките на Ковид-19 HGI не е пронајден сигнификантен регион на хромозом 9 кој е означен со АБО крвните групи. Со новите резултати, во овој регион пронајдени се региони со заштитен ефект. Сепак, слично на МНС регионот на хромозом 6, оваа асоцијација беше различна помеѓу различни студии и не сме сигурни дали овој сигнал е специфичен за одредена популација на пациенти.

Хромозом 12

На хромозом 12 најдовме асоцијација блиску до ОАS генскиот кластер кој кодира антивирални рестрикциони ензимски активатори кои имаат заштитен ефект против вирусите. Оваа генетска варијанта е претходно асоцирана со хронична лимфоцитна леукемија и има заштитен ефект.

Хромозом 19

Идентификувани се два региона на хромозом 19. Првиот е во близина на DPP9, ген кој е поврзан со зголемен ризик од белодробна фиброза. Протеинот DPP9 е поврзан со DPP4, кој пак е протеин одговорен за начинот на кој друг тип на корона вирус (кој предизвикува Респираторен Синдром на Блискиот Исток) навлегува во клетката домаќин.

Вториот геномски регион идентификуван на хромозом 19 вклучува генетска варијанта која е блиску до генот ТYК2. Варијанти во овој ген беа претходно најдени кај пациенти со примарен имуно-дефицитарен синдром – состојба кога индивидуата има нарушен одговор по стимулација на имуниот систем и зголемена осетливост на вирусни инфекции.

Една добро позната генетска варијација во ТYК2 е асоцирана со намален ризик кон повеќе автоимуни состојби (како лупус и ревматоиден артритис; не сите варијанти се лоши и во овој случај оваа варијанта има заштитен ефект). Во нашата студија, истата ТYК2 варијанта е сигнификантно асоцирана со тежината на клиничката слика од Ковид-19, покажувајќи зголемен ризик за развој на сериозни симптоми од Ковид-19. Иако постоечките третмани за автоимуни болести кои го таргетираат ТYК2 може да се пренаменат за третман на Ковид-19, потребни се повеќе истражувања бидејќи генетската варијанта во ТYК2 има спротивен ефект кај автоимуни болести (заштитен) и Ковид-19 (ризик фактор).

Хромозом 21

Најпосле, асоцијацијата на хромозом 21 е во близина на гените IFNAR2 и IL10RB. Како што напоменавме, овој сигнал е од посебно значење бидејќи IFNAR2 генот кодира дел од имунолошката молекула позната како итерферон рецептор кој е важен за развој на антивирален имунитет. Моментално во тек се клинички студии за третман на пациенти со интерферон во ран стадиум на Ковид-19 инфекција, но сеуште многу информации се непознати. Понатаму, исто така најдовме дека генетска варијанта асоцирана со сериозни симптоми од Ковид-19 е повеќе присутна кај жени во споредба со мажи. Во овој случај, работиме на подобрување на дата-базата со цел да се избегнат нејаснотии кои доаѓаат од половите разлики кај хоспитализирани Ковид-19 пациенти.

Дополнителен регион на хромозом 3 е асоциран со делумна подложност на Ковид-19

Тимот на Ковид-19 HGI исто така ја тестираше и генетската предиспозиција на пациенти со делумна подложност кон Ковид-19 (пациенти со позитивен Ковид-19 тест кои не се хоспитализирани). Со овие анализи идентификувани се региони на хромозом 3, 9, и 21 (Слика 3). Голем дел од овие региони се поклопуваат со претходно идентификуваните региони асоцирани со високо ризичен Ковид-19 (Слика 2). Дополнително, во овие анализи откривме регион на хромозом 3 кој содржи повеќе гени, но сепак не сме сигурни кои од овие гени се одговорни за оваа асоцијација (обележани во црвениот квадрат на Слика 3).

Слика 3. Менхетен график на кој се претставени GWAS резултатите за делумна подложност кон Ковид-19 кај 30,937 хоспитализирани Ковид-19 случаи и 1,5 милиони контроли. Со овие анализи е идентификуван еден независен и сигнификантен регион асоциран со делумна подложност кон Ковид-19 (регионот е обележан со црвениот квадрат околу генетскиот “пик” кој се издигнува над црвената хоризонтална линија – линија која претставува однапред детерминирана статистичка п-вредност), во дополнение на регионите кои се исто така асоцирани со тешки симптоми од Ковид-19 на хромозом 3, 9 и 21. За повеќе информации погледнете го нашиот прв блог пост.

Следни чекори

Нашите последни резултати дополнително ја објаснуваат потенцијалната генетска етиологија за развој на високо ризични Ковид-19 симптоми. Сепак, важно е да се напомене дека GWAS анализите помагаат за детекција на овие региони, но потребни се дополнителни истражувања за да се одреди кои гени од овие региони и кои биолошки механизми се вклучени во развој на болеста.

Согласно со другите студии, нашите последни резултати покажуваат дека генетските варијации може да влијаат на развојот на тешка клиничка слика од Ковид-19, веројатно преку нивното влијание врз имунолошкиот систем кај индивидуи инфицирани со SARS-CoV-2. Неколку научни тимови подетално ги разгледуваат овие резултати со цел да се најдат биохемиските механизми кои придонесуваат за развој на тешка клиничка слика од Ковид-19. Овие истражувања може да отворат нови насоки кон подобро разбирање на прогресијата на болеста и, последователно, до подобро разбирање на клиничката манифестација на болеста и подобро справување со истата. Исто така, понатамошните студии треба да покажат кој ген (од група на гени во даден регион асоциран со болеста) е одговорен за развојот на болеста, како во случај со хромозом 3, и кои ткивата се афектирани од овие генетски варијанти (за повеќе информации прочитајте го следниов блог).

Бројот на случаи е зголемен од Јули до Октомври, но овој број и понатаму се зголемува. Во Декември 2020 анализите ќе се повторат со уште поголем број на испитаници. Се надеваме дека со овие резултати ќе успееме да ги реплицираме нашите досегашни пронајдоци и да најдеме нови генетски варијанти асоцирани со Ковид-19. Во продолжение, со понатамошните анализи се трудиме да го подобриме начинот на кои се дефинирани случаите и контролите во нашата студија. Со овие дополнителни генетски студии се надеваме дека ќе се подобри сознанието за тоа како генетските варијанти влијаат на клиничките манифестации од Ковид-19.

Благодарност

Благодарност до Shea Andrews и Andrea Ganna за ревизијата. Посебно сакаме да се заблагодариме на сите студии кои беа вклучени и кои допринесоа за резултатите од нашата студија (Слика 4).

Слика 4. Листа на соработници кои допринесоа во Ковид-19 HGI. Адаптирано од Ковид-19 HGI презентацијата на Andrea Ganna, презентирана на Американското Друштво за Хумана Генетика во Октомври 2020.