News

Hasil Kemaskini COVID-19 HGI untuk Pembekuan Data 4 (Oktober 2020)

November 24, 2020 Ditulis oleh Jamal Nasir, Brooke Wolford, dan Kumar Veerapen.

Diterjemahkan oleh Hajar Fauzan dan Kumar Veerapen dalam bahasa Melayu bagi pihak COVID-19 HGI.

Disunting oleh Emi Harry, Atanu Kumar Dutta, dan Rachel Liao.

Perhatian: COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) adalah sebuah konsortium yang diwakili lebih dari 1000 saintis dari 54 negara yang bekerjasama untuk berkongsi data, idea, merekrut pesakit, dan menyebarkan penemuan kami. Untuk maklumat utama reka bentuk kajian kami atau hasil dari Julai 2020 (data freeze 3), sila baca catatan blog pertama kami. Penyelidikan kami akan berulang, dan kami merangkum hasil baru kami melalui catatan blog dan di bahagian hasil laman web kami. Jika ada perbendaharaan kata di sini yang masih meragukan, sila hantarkan e-mel kepada kami di hgi-faq@icda.bio — kami dengan senang hati akan mengemas kini maklumat di sini untuk informasi yang lebih jelas. Dalam beberapa minggu mendatang, maklumat tambahan yang menjelaskan konsep atau terminologi akan disediakan. Untuk sementara waktu, lihat sumber ini (di dalam Bahasa Inggeris) untuk mempelajari asas-asas genetik.

Penambahan sampel bagi kajian COVID-19 HGI bagi mengenal pasti kawasan genetik terlibat dalam menentukan keparahan COVID-19

Pada bulan Julai 2020, kami telah melaporkan pengenalpastian variasi genetik manusia yang dikaitkan dengan keparahan COVID-19 yang teruk (pilih tab untuk keputusan Release 3 di sini) dan hasil Genome Wide Association Study (GWAS) daripada 3,199 pesakit COVID-19 (merujuk kepada bilangan kes) dan kawalan 897,488 (lihat catatan blog untuk maklumat lebih lanjut). Sejak itu, kami telah menambahkan jumlah kajian kes kami hampir sepuluh kali ganda kepada lebih 30,000 kes COVID-19 dan 1.47 juta kawalan dengan menggabungkan data dari 34 kajian dari 16 negara. Senarai rakan kongsi boleh dirujuk di sini. Pemisahan set data kami adalah seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1.

Rajah 1: Definisi kes dan kawalan untuk setiap analisis yang dilakukan dalam penyelidikan kami. Perlu diketahui, SARS-CoV-2 adalah virus yang menyebabkan jangkitan COVID-19. Rajah ini diadaptasi dari perbentangan Andrea Ganna mengenai COVID-19 HGI di American Society of Human Genetics Meeting pada Oktober 2020.

Apakah hasil yang berubah dari peningkatan ukuran sampel kami? Kami kini telah memberikan bukti yang kukuh untuk 7 kawasan genomik yang berkaitan dengan COVID-19 yang teruk (Rajah 2), berlokasi pada kromosom 3, 6, 9, 12, 19, dan 21; dan satu isyarat tambahan pada kromosom 3 yang berkaitan dengan kecenderungan separa COVID-19 (Rajah 3). Kami percaya bahawa penemuan penting kami adalah dari hasil data berkualiti tinggi dari penyumbang global kami. Sebilangan besar kawasan ini dikenal pasti oleh kajian Genetik Kematian dalam Penjagaan Kritikal (GenOMICC) (Pairo-Castineira et al) yang memungkinkan berlakunya dua kali ganda kes kami, khususnya pada pesakit COVID-19 yang sakit parah dan dimasukkan ke hospital.

Penemuan baru menunjukkan imuniti dan fungsi paru-paru sebagai penyumbang mungkin untuk jangkitan COVID-19 yang teruk

Hasil GWAS terbaru mengenal pasti kawasan yang kuat di 7 kawasan kromosom yang berbeza yang memperkuatkan bukti bahawa keparahan COVID-19 boleh dikaitkan dengan gangguan dalam sistem imun. Kami menjalankan analisis untuk mengaitkan kawasan kromosom dengan pesakit yang mengalami gejala COVID-19 yang teruk (iaitu, pesakit di hospital). Kami berjaya mengenal pasti kawasan pada kromosom 3, 6, 9, 12, 19, dan 21 (Rajah 2) yang mengekodkan gen yang mengawal imuniti atau berperanan dalam penyakit paru-paru. Apa maksud setiap kawasan kromosom ini?

Rajah 2. Plot Manhattan yang menunjukkan hasil GWAS untuk Keparahan COVID-19 dalam 8,638 kes COVID-19 yang dimasukkan ke hospital dan 1.7 juta kawalan. Analisis tersebut mengenal pasti hubungan penting bebas seperti yang ditunjukkan oleh kotak merah di sekitar "puncak" genetik yang naik di atas garis mendatar merah yang mewakili ambang nilai p-statistik yang telah ditentukan. Ini adalah hasil tambahan kepada hubungan kromosom 3. kami yang dilaporkan sebelum ini. Lokasi dilabel oleh gen berdekatan dengan potensi biologi. Lihat nota kaki dari catatan blog pertama kami untuk penjelasan mengenai visualisasi data ini.

Kromosom 3

Kami mereplikasi penemuan sebelumnya dari Julai 2020, di mana kami mengenal pasti hubungan antara varian genetik pada kromosom 3 dan keparahan COVID-19 dan kecenderungan separa (Kawasan ini juga telah dilaporkan dalam kajian baru-baru ini : Ellinghaus et al, Shelton et al, Pairo-Castineira et al, dan Roberts et al.). Kawasan kromosom 3 ini dekat dengan beberapa gen yang berkaitan dengan sistem imun untuk reseptor kemokin, termasuk CXCR6, CCR1, CCR3, dan CCR9.

Kromosom 6

Kami mengenal pasti varian genetik di kawasan yang paling dekat dengan gen FOXP4 (pada kromosom 6) yang berperanan dalam pembentukan barah paru-paru. Varian genetik yang berkaitan dengan keparahan COVID-19 yang dikenal pasti dalam kajian kami mempunyai frekuensi varian yang lebih tinggi di beberapa populasi. Ahli genetik menggunakan kekerapan varian genetik untuk menyimpulkan potensi varian ini pada sifat atau penyakit tertentu. Semakin jarang sesuatu varian, semakin besar kemungkinan varian ini memberikan risiko kepada sifat atau penyakit. Varian yang dikenali dekat dengan FOXP4 dianggap jarang berlaku di Eropah, di mana ia muncul dalam 1% populasi. Walau bagaimanapun, ia lebih kerap muncul di populasi Asia Timur (39%) dan Hispanik / Latino (18%): kami belum memahami kesannya terhadap keparahan COVID-19.

Selain itu, kami mengenal pasti kawasan bebas kedua pada kromosom 6 di major histocompatibility complex (MHC), kawasan yang mengandungi gen yang menjadikan protein sistem imun penting. Walau bagaimanapun, kesan yang diberikan dari rantau ini sangat berbeza di setiap kajian dan kami tidak pasti sama ada isyarat ini khusus untuk populasi pesakit tertentu.

Kromosom 9

Anda mungkin terbaca dalam berita mengenai jenis darah tertentu yang dikaitkan dengan COVID-19: golongan darah A yang berisiko lebih tinggi dan jenis O menjadi pelindung. Hasil ini telah diterbitkan dalam New England Journal of Medicine dan cetakan kajian 23andMe. Dalam catatan blog pertama kami, kami melaporkan bahawa COVID-19 HGI tidak mengenal pasti kawasan pada kromosom 9 yang disebut kawasan kumpulan darah ABO. Sekarang, dengan peningkatan saiz sampel kami yang berlipat ganda, kami melihat hubungan genetik pelindung di rantau ini. Walau bagaimanapun, sama dengan hubungan MHC yang diperhatikan pada kromosom 6, hubungan ini sangat berbeza di semua kajian dan kami tidak pasti sama ada isyarat ini khusus untuk populasi pesakit tertentu.

Kromosom 12

Pada kromosom 12, kami mengenal pasti hubungan yang dekat dengan gagasan gen OAS yang mengkodekan pengaktif enzim pembatasan antivirus yang berfungsi sebagai mekanisme perlindungan terhadap virus. Varian genetik tertentu di rantau ini sebelumnya telah terbukti berkaitan dengan “chronic lymphocytic leukemia” dengan kesan perlindungan.

Kromosom 19

Kami mengenal pasti dua kawasan pada kromosom 19. Yang pertama adalah dekat DPP9, gen yang diketahui terlibat dalam peningkatan risiko fibrosis paru-paru. Fakta yang menarik perhatian kami ialah protein DPP9 berkait rapat dengan DPP4, yang merupakan protein yang mempengaruhi kemampuan koronavirus lain untuk memasuki sel manusia - virus yang menyebabkan Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS).

Kawasan genomik kedua yang dikenal pasti pada kromosom 19 merangkumi varian genetik yang dekat dengan gen TYK2. Varian gen TYK2 sebelumnya telah diperhatikan pada pesakit dengan sindrom imunodefisiensi primer — keadaan di mana seseorang individu mengalami tindak balas yang terganggu terhadap rangsangan sistem imun dan peningkatan kecenderungan terhadap jangkitan virus.

Satu variasi genetik yang terkenal dalam pengaitan penurunan risiko pelbagai keadaan autoimun (seperti Lupus dan rheumatoid arthritis) adalah pada orang yang mempunyai varian TYK2 (tidak semua varian genetik mempunyai risiko untuk mendapati penyakit kerana ada beberapa varian genetik yang bersifat pelindungan dari penyakit). Varian TYK2 yang sama ini secara signifikan dikaitkan dengan COVID-19 yang teruk dalam kajian kami; namun ia dikaitkan dengan peningkatan risiko keparahan COVID-19. Walaupun rawatan yang ada untuk penyakit autoimun yang menyasarkan TYK2 dapat digunakan untuk merawat COVID-19, penelitian lebih lanjut diperlukan kerana varian genetik pada TYK2 mempunyai kesan yang berlawanan antara penyakit autoimun (pelindung) dan COVID-19 (risiko).

Kromosom 21

Akhirnya, perkaitan pada kromosom 21 berada di dekat gen IFNAR2 dan IL10RB. Kami memerhati bahawa isyarat ini agak menarik kerana gen IFNAR2 mengekodkan subunit molekul imunologi iaitu reseptor interferon yang penting untuk imuniti antivirus. Ujian klinikal sedang dijalankan untuk menggunakan interferon sebagai rawatan untuk pesakit pada awal jangkitan COVID-19. Akan tetapi masih banyak yang belum diketahui mengenai reaksi dan kesimpulan dari ujian klinikal ini. Fakta yang menarik perhatian kami ialah kami juga mendapati bahawa varian genetik yang berkaitan dengan pesakit COVID-19 yang parah lebih banyak diperhatikan pada wanita berbanding lelaki. Oleh itu, kami meningkatkan koleksi sampel kami melalui rakan kongsi untuk menyertakan interogasi bias seks dalam hubungan genetik dengan pesakit COVID-19 yang dimasukkan ke hospital.

Kawasan tambahan pada kromosom 3 dikaitkan dengan kerentanan separa COVID-19

COVID-19 HGI juga menjalankan analisis untuk mengaitkan kawasan kromosom dengan pesakit dengan kecenderungan separa terhadap COVID-19 (iaitu, pesakit dengan ujian COVID-19 positif yang tidak dirawat di hospital). Kami mengenal pasti beberapa kawasan pada kromosom 3, 9, dan 21 (Rajah 3). Sebilangan besar kawasan ini bertindih dengan kawasan yang dikenal pasti dalam analisis keparahan COVID-19 kami (Rajah 2). Tetapi kami juga mengenal pasti kawasan pada kromosom 3 yang mengandungi banyak gen, dan kami tidak pasti yang mungkin mendorong hubungan ini (kotak merah pada Rajah 3).

Rajah 3. Plot Manhattan yang menunjukkan hasil GWAS untuk kecenderungan separa COVID-19 dalam 30.937 kes COVID-19 dan 1.5 juta kawalan. Analisis tersebut mengenal pasti satu hubungan signifikan bebas dengan kecenderungan separa COVID-19 (ditunjukkan oleh kotak merah di sekitar "puncak" genetik yang naik di atas garis mendatar merah yang mewakili ambang nilai p-statistik yang telah ditentukan) di samping kawasan yang juga berkaitan dengan keparahan COVID-19 pada kromosom 3, 9, dan 21. Lihat nota kaki dari catatan blog pertama kami untuk penjelasan mengenai visualisasi data ini.

Langkah kami seterusnya

Kami gembira dapat melaporkan bahawa penemuan terbaru kami menerangkan potensi etiologi genetik untuk perkembangan COVID-19 yang teruk. Walau bagaimanapun, penting untuk diingat bahawa sementara GWAS membantu kita mengenal pasti kawasan ini, lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk menentukan gen penyebab sebenar di kawasan ini dan mekanisme biologi yang terlibat dalam keparahan penyakit.

Selaras dengan kajian lain, hasil terbaru kami memberikan bukti tambahan bahawa variasi genetik manusia dapat mempengaruhi perkembangan COVID-19 yang teruk, mungkin melalui pengaruhan tindak balas imun pada seseorang yang dijangkiti oleh SARS-CoV-2. Beberapa pasukan saintis menggunakan hasil GWAS ini untuk analisa susulan untuk mengetahui biokimia yang terlibat dalam COVID-19 yang teruk. Ini dapat memberi petunjuk untuk memahami perkembangan penyakit dan dengan itu menambah pemahaman klinikal dan pengurusan pesakit. Analisa ini juga membantu dalam mengenal pasti gen penyebab tunggal apabila kawasan yang berkaitan mempunyai banyak gen, seperti pada kromosom 3, dan mengenal pasti tisu mana yang berpotensi dipengaruhi oleh varian genetik ini (untuk lebih lanjut, baca catatan blog yang berkaitan dengan saintis baru-baru ini).

Seperti yang digambarkan oleh peningkatan kes dari bulan Julai hingga Oktober, kami terus mengembangkan kajian kami. Pada pembekuan data seterusnya pada bulan Disember 2020, kami akan mengulangi analisis kami dengan peningkatan ukuran sampel yang diharapkan dapat meniru penemuan kami dalam catatan ini dan berpotensi mengenal pasti varian genetik baru yang berkaitan dengan COVID-19. Sebagai tambahan, kami menyempurnakan bagaimana kami menentukan kes dan kawalan untuk analisis masa depan. Melalui kajian genetik tambahan ini, kami berharap dapat meningkatkan pemahaman tentang bagaimana variasi genetik mempengaruhi keparahan COVID-19 dan kecenderungan separa.

Penghargaan

Terima kasih kepada Shea Andrews dan Andrea Ganna atas maklum balas dan semakan yang teliti. Kami ingin sekali lagi mengakui semua kajian yang menyumbang kepada hasil kajian kami (Rajah 4).

Rajah 4: Senarai rakan kongsi yang menyumbang kepada COVID-19 HGI. Diadaptasi dari pembentangan Andrea Ganna mengenai COVID-19 HGI di American Society of Human Genetics Meeting pada Oktober 2020.