News

Keputusan Pembekuan Data 5 COVID-19 HGI (March 02, 2021)

Ditulis oleh Minttu Marttila, Annika Faucon, Nirmal Vadgama, Shea Andrews, Brooke Wolford, dan Kumar Veerapen bagi pihak COVID-19 HGI

Diterjemah oleh Hajar Fauzan Bin Ahmad bagi pihak COVID-19 HGI

Catatan: Inisiatif Genetik Genetik Hos COVID-19 (HGI) mewakili sebuah konsortium lebih dari 2000 saintis dari lebih 54 negara yang bekerjasama untuk berkongsi data, idea, merekrut pesakit dan menyebarkan penemuan kami. Untuk maklumat utama reka bentuk kajian kami, sila baca catatan blog perdana kami. Penyelidikan kami berulang, dan kami merangkum hasil baru kami melalui catatan blog dan di bahagian hasil laman web kami. Akhirnya, jika ada perbendaharaan kata di sini yang tidak dikenali, hantarkan e-mel kepada kami di hgi-faq@icda.bio — kami dengan senang hati akan mengemas kini maklumat di sini untuk memberikan lebih jelas. Dalam beberapa minggu mendatang, maklumat tambahan yang menjelaskan konsep atau terminologi akan disediakan. Untuk sementara waktu, lihat sumber ini untuk mengkaji asas-asas genetik.

Artikel ilmiah keluaran ini kini ada di medRXiv.

Pembekuan data terkini (pelepasan 5) meningkatkan saiz sampel dan ketahanan dalam penemuan genetik

COVID-19 HGI secara berkala telah menunjukkan isyarat genetik yang kuat dalam siaran kami sebelumnya dan mewakili kajian persatuan genom (GWAS) terbesar dalam sejarah: baik dari segi peserta kajian (> 2 juta individu) dan jumlah kolaborator (> 2,000 saintis ). Di sini, kami menerangkan hasil dari pembebasan pembekuan data terbaru kami 5. Dalam pembekuan data sebelumnya (pelepasan 4), kami melaporkan pengenalan varian genetik manusia yang berkaitan dengan COVID-19 yang teruk (lihat catatan blog kami untuk bukan saintis mengenai pelepasan data 3 dan lepaskan 4). Kami mengenal pasti varian ini melalui GWAS pada lebih 30,000 pesakit COVID-19 (iaitu kes) dan 1,47 juta pesakit bukan COVID-19 (iaitu kawalan). Dalam pembekuan data 5, kami telah meningkatkan lagi ukuran sampel kepada hampir 50,000 kes COVID-19 dan lebih dari 2 juta kawalan dengan menggabungkan data dari 47 kajian di 19 negara (Gambar 1). Dengan meningkatkan ukuran sampel, kami juga meningkatkan keyakinan penemuan kami. Dalam pembekuan data ini, kami juga berusaha meningkatkan kepelbagaian populasi. Mempelajari genetik di seluruh populasi keturunan genetik yang pelbagai membantu kita lebih memahami varian genetik yang mempengaruhi keparahan COVID-19 dan kesannya di seluruh dunia. Dari 47 kajian yang menyumbang, 19 merangkumi populasi bukan Eropah.

Gambar 1: Senarai penyumbang COVID-19 HGI untuk pembekuan pembekuan data 5 Dari 47 kajian yang menyumbang, 19 merangkumi populasi bukan Eropah. Diadaptasi dari persembahan Andrea Ganna pada 25 Januari 2021.

Struktur kajian

Seperti data sebelumnya yang membeku, kami terus memeriksa tiga hasil (Gambar 2): A) Sakit teruk dengan COVID-19 (berakhir dengan sokongan pernafasan atau mati akibat COVID-19), B) Dirawat di hospital kerana COVID-19 dan C ) Dijangkiti SARS-CoV-2. Analisis ini bertujuan untuk menangkap ciri genetik yang berkaitan dengan kerentanan dan keparahan terhadap SARS-CoV-2 dan COVID-19. Analisis terakhir (Analisis C) bertujuan untuk mengesan varian genetik yang menyumbang kepada jangkitan yang dijangkiti SARS-CoV-2. Analisis ini merangkumi semua kes, tanpa mengira kehadiran atau keparahan gejala. Hasil analisis dan definisi kes dan kawalan serta ukuran sampel ditunjukkan dalam Rajah 2.

Gambar 2: Definisi kes dan kawalan untuk setiap analisis dalam pembekuan data 5. Perhatikan bahawa SARS-CoV-2 adalah virus yang menyebabkan jangkitan COVID-19. Diadaptasi dari persembahan Andrea Ganna pada 25 Januari 2021.

Kawasan genom yang berkaitan dengan COVID-19 menunjukkan imuniti bawaan dan disfungsi paru-paru

Setelah mengumpulkan data genetik yang dihasilkan oleh penyumbang kami, kami melakukan GWAS mengikut definisi dalam Gambar 2. Sebelumnya, dalam pembekuan data 4, kami menyoroti isyarat genetik baru mengenai kerentanan dan keparahan COVID-19 di 7 wilayah kromosom. Kawasan ini menunjukkan etiologi imuniti bawaan dan disfungsi paru-paru: sejajar dengan pemahaman klinikal utama mengenai jangkitan COVID-19. Dalam pembekuan data 5, kami mengenal pasti 15 kawasan signifikan di seluruh genom di semua kromosom: 1 kawasan kromosom mempunyai kepentingan luas genom hanya dalam analisis sakit kritikal (analisis A); 11 kawasan kromosom mempunyai kesan yang lebih tinggi dalam analisis keparahan daripada analisis jangkitan yang dilaporkan (analisis B); dan 4 kawasan kromosom ini khusus untuk jangkitan yang dilaporkan SARS-CoV-2 (analisis C). Dalam Gambar 3, kami menyajikan gambaran grafik hasil ini sebagai plot Miami (versi panel dari plot Manhattan. Dinamakan sempena bandar Miami dari pantulan cahaya).

Rajah 3. Plot Miami hasil persatuan seluruh genom untuk COVID-19. Panel atas menunjukkan hasil kajian hubungan genom COVID-19 dan kawalan (analisis B), dan panel bawah hasil jangkitan dan kawalan SARS-CoV-2 yang dilaporkan (analisis C).

Peranan sampel yang pelbagai

Kami memahami bahawa dengan banyak kajian genetik, kepelbagaian dalam pengumpulan sampel menjadi perhatian utama (dihuraikan di sini). Oleh itu, kami bertujuan untuk meningkatkan kepelbagaian dalam koleksi sampel kami semasa kajian kami berkembang (Gambar 4). Usaha pengumpulan sampel yang lebih baik telah mendorong kami untuk mengenal pasti faktor genetik baru yang berkaitan dengan COVID-19 (hasil sebelumnya kami dibincangkan dalam catatan blog pada Siaran 3 dan R4). Dengan pengenalan bersama faktor risiko genetik menggunakan kaedah analisis kami, kami dapat memerhatikan varian genetik dalam atau dekat dengan gen. Sejauh ini, kebanyakan gen yang kita kenal pasti menunjukkan peningkatan risiko dalam mekanisme selular, peraturan imun, dan fungsi jantung. Pengenalpastian faktor risiko ini akhirnya boleh menyebabkan rawatan dalam mensasarkan gen yang dikenal pasti.

Gambar 4. Gambaran keseluruhan kajian yang menyumbang kepada inisiatif dan komposisi genetik host COVID-19 oleh kumpulan keturunan utama dalam meta-analisis. Dalam pembekuan data 5, 19 kajian menyumbang dengan populasi bukan Eropah: 7 Afrika Amerika, 5 Amerika Campuran, 4 Asia Timur, 2 Asia Selatan dan 1 Arab. Berlian menunjukkan ukuran sampel yang berkesan (ukuran sampel yang akan mendapat kesan yang signifikan secara statistik dalam peristiwa ilmiah) yang diterima dari lokasi geografi yang berbeza.

Kami menemui 9 kawasan kromosom baru yang berkaitan dengan COVID-19. Dalam analisis A, untuk penyakit kritikal, ini merangkumi kawasan kromosom berhampiran dua gen: LZTFL1 pada kromosom 3 dan TAC4 pada kromosom 17. Protein LZTFL1 mengatur perdagangan protein ke membran silia (akar: silia). Cilia adalah struktur seperti rambut yang memanjang dari badan sel. Mereka dijumpai di saluran udara, paru-paru dan banyak organ lain. LZTFL1 juga mengambil bahagian dalam tindak balas imun. Protein TAC4 berfungsi untuk mengatur tekanan darah dan sistem imun.

Untuk analisis B, pada pesakit yang dirawat di hospital dengan COVID-19, kami menemui kaitan dalam varian yang hampir dengan 4 gen. Pertama, kami mengenal pasti kawasan kromosom pada THBS3 pada kromosom 1. Gen ini memberi kod untuk protein THBS3 yang dinyatakan di jantung dan diatur semasa penyakit jantung. Kedua, kami mengenal pasti kawasan kromosom pada SCN1A pada kromosom 2. Variasi pada gen SCN1A terbukti menyebabkan epilepsi dan kejang. Ketiga, kami mengenal pasti kawasan kromosom pada TMEM65 pada kromosom 8. Gen ini memberi kod untuk protein TMEM65 yang berperanan dalam perkembangan jantung, pengaturan konduksi jantung dan fungsi. Ia juga berperanan dalam metabolisme tenaga sel. Terutama, varian yang dikenal pasti dalam analisis kami untuk TMEM65 mempunyai frekuensi 12% di Asia Timur, dan 1% pada populasi Eropah. Frekuensi alel menggambarkan jumlah variasi pada gen atau kawasan genomik tertentu. Akhirnya, kami mengenal pasti kawasan kromosom pada KANSL1 pada kromosom 17. Telah disarankan bahawa protein yang dikodkan oleh gen ini, KANSL1, berperanan dalam proses neuron.

Akhirnya, dalam analisis C, untuk jangkitan SARS-CoV-2 yang dilaporkan, terdapat 3 persatuan baru di kawasan yang dekat dengan gen, ZBTB11 pada kromosom 3, DNAH5 pada kromosom 5, dan PPP1R15A pada kromosom 19. Pertama, kami mengenal pasti kawasan dengan gen ZBTB11 pada kromosom 3. Gen ini memberi kod untuk protein ZBTB11 yang telah terbukti mengatur perkembangan sel imun. Kedua, kami mengenal pasti kawasan kromosom di DNAH5 pada kromosom 5. Variasi genetik dalam DNAH5 telah terbukti menyebabkan diskinesia ciliary primer, pergerakan silia yang cacat, menyebabkan jangkitan dada berulang, gejala telinga / hidung / tekak, bronkitis dan kemandulan. Akhirnya, kami mengenal pasti kawasan kromosom yang dekat dengan PPP1R15A pada kromosom 19. Gen ini memberi kod untuk protein PPP1R15A yang telah ditunjukkan untuk memantapkan penangkapan pertumbuhan dan kematian sel sebagai tindak balas kepada kerosakan DNA, isyarat pertumbuhan negatif, dan struktur protein yang salah.

Gen yang mempengaruhi sistem imun memainkan peranan penting dalam COVID-19 dalam analisis kami. Gen yang terlibat dalam fungsi paru-paru dan jantung dan proses neuron juga merupakan sebahagian daripada penemuan kami. Penyakit jantung sebelum ini dilaporkan sebagai faktor kerentanan terhadap COVID-19 dan gejala neuron dilaporkan sebagai sebahagian daripada penyakit COVID-19.

Hubungan tidak bererti sebab-akibat

Faktor risiko yang dikenal pasti dalam kajian persatuan mungkin tidak menunjukkan asas penyebab kerentanan atau keparahan COVID-19. Oleh itu, kami menggunakan kaedah yang disebut Mendelian randomization (MR) yang menggunakan maklumat genom untuk membuat kesimpulan hubungan kausal. MR adalah kaedah yang menggunakan varian genetik yang diketahui mempengaruhi pendedahan tertentu (mis. BMI) untuk memeriksa kesan kausal pendedahan terhadap hasil penyakit. Untuk melihat lebih dekat, kami menerangkan MR dalam entri blog baru-baru ini (melayani khalayak ilmiah). Di ketiga-tiga fenotip COVID-19, kami mengenal pasti hubungan kausal yang signifikan secara statistik antara ketiga-tiga hasil COVID-19 dan 6 sifat (daripada 38 sifat terpilih yang kami uji, Gambar 4). Kami mendapati bahawa indeks jisim badan yang lebih tinggi yang diramalkan secara genetik (BMI) dikaitkan dengan risiko jangkitan SARS-CoV-2 yang lebih tinggi dan COVID-19 dimasukkan ke hospital. Hasil ini menyokong penemuan dari kajian pemerhatian, yang telah menyaksikan peningkatan risiko hasil COVID-19 yang teruk yang berkaitan dengan peningkatan BMI. Selain itu, merokok yang diramalkan secara genetik dikaitkan dengan peningkatan risiko COVID-19 dimasukkan ke hospital.

Gambar 5: Korelasi genetik dan perkiraan penyebab rawak Mendelian antara 38 sifat dan keparahan COVID-19 dan jangkitan SARS-CoV-2 dilaporkan. Sifat disenaraikan pada paksi X dan fenotip COVID-19 pada paksi Y. Biru mewakili korelasi genetik negatif dan anggaran kausal rawak Mendelian pelindung (MR) dan merah mewakili korelasi genetik positif dan anggaran risiko kausal MR. Petak yang lebih besar sesuai dengan korelasi yang lebih signifikan. Anggaran sebab yang melepasi ambang kepentingan statistik ditandakan dengan tanda bintang.

Usaha kolaboratif global untuk memahami genetik host COVID-19

Dalam krisis global pandemik COVID-19 semasa, hasil ini menunjukkan kekuatan usaha global 47 penyumbang yang pelbagai. Secara keseluruhan, kami mengenal pasti 15 kawasan genomik yang berkaitan dengan kerentanan dan keparahan COVID-19. Untuk menyoal siasat lebih lanjut mengenai sebab-sebab wilayah ini, kami menggunakan inferensi statistik (yaitu, Mendelian Randomization) untuk mengenal pasti 6 sifat dengan kausalitas yang signifikan secara statistik dengan isyarat COVID-19 GWAS ini. Pada masa ini, kami sedang memuktamadkan hasil kami menjadi artikel ilmiah. Ketika kita terus menjadi tentera melalui pandemi global COVID-19, COVID-19 HGI secara berulang akan menghasilkan hasil genetik. Dengan bekerjasama, kita dapat menghasilkan penemuan yang kuat yang diperlukan untuk lebih memahami faktor biologi dan persembahan klinikal COVID-19.

Ucapan terima kasih

Terima kasih kepada Andrea Ganna, PhD atas maklum balas dan komen yang bernas.