News

Vertaald door Cindy Boer, Philip Jansen en Lude Franke, namens het COVID-19 HGI consortium

Disclaimers: Het COVID onderzoek is nog steeds aan de gang. Hoewel er al ontdekkingen worden gedaan, hebben we meer studie deelnemers nodig om de rol van de genetica in het beloop van COVID-19 beter te begrijpen. Wanneer meer deelnemers worden toegevoegd aan onze studie worden de resultaten betrouwbaarder en dit vergroot de toepasbaarheid van de resultaten op verschillende patiëntengroepen. Het is niet mogelijk om op basis van je genetische achtergrond te zeggen wat de kans is om een ernstig beloop van een COVID-19 besmetting te hebben. We raden af om onze resultaten te gebruiken om patiënten op basis van het genotype te diagnosticeren met COVID-19. Ook dienen beslissingen rondom de behandeling van COVID-19 altijd in overleg met medisch personeel te gebeuren. Tot slot, als bepaalde technische termen die hier gebruikt worden onduidelijk zijn, stuur ons dan een email naar hgi-faq@icda.bio—we passen dan graag de informatie aan om de duidelijkheid te creëren. In de komende weken zal er meer informatie beschikbaar worden gemaakt op onze website ter uitleg van de hier besproken begrippen en concepten. In de tussentijd kan er gebruik worden gemaakt van deze bron van informatie over de basisbegrippen.

De COVID-19 pandemie heeft over de hele wereld een sterke impact op het dagelijks leven en de samenleving als geheel. Wetenschappers uit verschillende landen werken intensief om het virus, en de klachten die het veroorzaakt, beter te kunnen begrijpen. Ons consortium, de COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI, vertaald: het host genetica initiatief) is een internationale groep van wetenschappers die als doel heeft om te begrijpen hoe genetische verschillen tussen mensen bijdragen aan verschillen in de vatbaarheid voor een SARS-CoV-2 infectie en in de ernst van het ziektebeloop, COVID-19. Door met vele wetenschappers samen te werken, hopen we te ontdekken welk deel van het DNA betrokken is bij het ontwikkelen van COVID-19 en de mate waarin iemand ziek wordt wanneer hij of zij geïnfecteerd raakt.

De COVID-19 HGI studie

In onze studie vergelijken we het DNA van ziektegevallen, mensen die positief getest zijn voor het SARS-CoV-2 virus en hiervoor opgenomen zijn, met controlegroepen van mensen uit de algemene bevolking die niet positief getest zijn voor COVID-19. De studie opzet waarmee DNA tussen mensen wordt vergeleken, wordt een Genome Wide Association Study (Genoombrede Associatie Studie) genoemd, vaak afgekort als GWAS. In deze video en infographic wordt het concept van GWAS uitgelegd aan de hand van illustraties.Tot juli 2020 hebben we resultaten gecombineerd van acht verschillende studies, die in totaal, 3,199 ziektegevallen en 897,488 controles omvatten.

Het COVID-19 HGI consortium ontdekt genetische variatie in verband met COVID-19 ziekte ernst.

In bovenstaande Figuur 1 worden de resultaten van de meest recente analyse van het COVID-19 HGI consortium visueel samengevat. Het figuur wordt een Manhattan plot genoemd, voor meer uitleg over dit soort figuren, zie de voetnoot. Kort samengevat wordt een Manhattan plot gebruikt om verbanden tussen genetische variaties en een bepaalde eigenschap (hier bijvoorbeeld COVID-19). HIerbij vonden we één statistisch significante regio op chromosoom 3 (de verticale stippellijn boven chromosoom 3, zoals op de x-as te zien is). Soms bevat een regio meerdere genen die dicht bij elkaar gelegen zijn. Verdere analyses zijn nodig om te achterhalen welk specifiek gen in die regio betrokken is bij de COVID-19 ziekte ernst.

De regio op chromosoom 3 die betrokken is, bevat verschillende genen (voor een overzicht van de gen namen, zie figuur 2). Het is niet duidelijk welk specifiek gen in deze regio precies betrokken is bij ziekte ernst bij COVID-19. Er zijn echter een aantal interessante aanwijzingen van welke genen dit zouden kunnen zijn. Deze regio bevat verschillende genen die betrokken zijn bij het chemokine systeem, zoals CXCR6 en CCR1. Chemokines reguleren het aantrekken van immuuncellen en zijn essentieel voor de normale werking van het aspecifieke immuunsysteem. Daarnaast ligt ook het SLC6A20 gen is deze regio, dit gen maakt een eiwit dat bindt aan ACE2. Het ACE2 eiwit werkt als een toegangspoort voor het SARS-CoV2 virus om menselijke lichaamscellen binnen te dringen (Figuur 3). Dit betekent dat het mogelijk is dat genetische variatie in SLC6A20 van invloed is op de mate waarin het virus kan binnendringen.

De vinden van deze genen die betrokken zijn bij de ziekte ernst van COVID-19 zijn de eerste stap in het onderzoeksproces.

Vergelijking van onze resultaten met andere studies

Het is mogelijk dat je in het nieuws gehoord hebt dat eerdere studies lieten zien dat bloedgroep geassocieerd is met het risico op COVID-19, waarbij mensen met bloedgroep A een hoger risico hebben, en mensen met bloedgroep O een lager risico. Een recent wetenschappelijk artikel verschenen in de New England Journal of Medicine (NEJM) beschrijft GWAS studie voor ernstig ziektebeloop voor COVID-19 (opname met respiratoir falen) in 1,980 individuen uit Italië en Spanje (en ook gerepliceerd door 23andMe). In deze studie lijkt het ABO bloedgroep gen op chromosoom 9 geassocieerd met COVID-19. Het is echter zo dat deze studie in de analyse bloeddonoren heeft gebruikt als controle groep, en bloed donoren vaker bloedgroep O hebben, en ze derhalve geen ideale controlegroep vormen om met COVID-19 gevallen te vergelijken. Dit is zichtbaar in de resultaten van deze studie: in de Manhattan plot in Figuur 1 is te zien dat we geen statistisch significant verband vinden (punten die boven de rode lijn uitkomen) boven chromosoom 9. Dit betekent dat de COVID-19 HGI analyse, die data bevat van de NEJM studie, op dit moment geen bewijs vindt voor een verband tussen het ABO bloedgroep gen en COVID-19. Grotere groepen patiënten en controles zijn nodig om meer duidelijkheid te scheppen of er daadwerkelijk een verband bestaat tussen deze regio en COVID-19.

De beperkingen van ons onderzoek

Geen enkel onderzoek is perfect, daarom willen we ook een aantal beperkingen benoemen van ons onderzoek. Ten eerste, de resultaten die hierboven getoond worden zijn vroege resultaten en verkregen op basis van de data in juli 2020. Hoewel we data van voldoende individuen verzameld hebben om een aantal eerste bevindingen te kunnen doen, zijn meer individuen nodig om meer zekerheid te krijgen over deze conclusies. Meer data betekent helaas dat meer individuen besmet geraakt zijn met SARS-CoV-2, echter zal dit de betrouwbaarheid van verbanden tussen genen en ziekte response doen toenemen.

Ten tweede, de definitie van ziekte ernst kan variëren per individuele studie die gecombineerd zijn in de analyse. Ook wordt aangenomen dat controlegroepen bestaan uit individuen die geen COVID-19 hebben, maar we weten dat er veel besmette individuen zijn die geen symptomen hebben. De controlegroep zal derhalve individuen bevatten die wel COVID-19 hebben opgelopen. Deze beperkingen kunnen worden gecompenseerd door de aantallen ziektegevallen en controles te vergroten: hoe meer individuen geanalyseerd worden, des te lager is het risico om een fout-positief signaal te observeren door de studie opzet. Wanneer een verband geïdentificeerd is, kunnen we vervolgens in een kleinere groep met nauwkeuriger gedefinieerde ziektegevallen en controles trachten het verband verder te valideren. Voor het verder begrijpen van een gevonden verband tussen genen en COVID-19 zullen meerdere vervolgstudies nodig zijn.

Onze volgende stap

Om de beperkingen te verhelpen die het gevolg zijn van een kleine studie grootte, blijven wij data accepteren van studies die willen bijdragen aan ons onderzoek. De volgende analyse die de data combineert zal eind september worden uitgevoerd en begin oktober 2020 worden vrijgegeven. We hopen met de volgende analyses, waarin de bestudeerde groep patiënten en controles met meer dan 50% is toegenomen ten opzichte van nu, nog meer interessante inzichten te verkrijgen in de genetica en COVID-19. We verwachten tevens meer veelzijdige data te verzamelen die meer details bevatten over de symptomen van COVID-19 patiënten.  Houd onze website in de gaten voor meer informatie van de analyses die in oktober 2020 worden uitgevoerd!

Op basis van de eerste resultaten begint het detectivewerk. Onze consortium en andere wetenschappers kunnen verdere onderzoeken verrichten om beter te begrijpen welke biologische processen worden beïnvloed door de genen die we vinden, en hoe dit relevant kan zijn voor het verloop van een COVID-19 infectie. Als je meer informatie wilt over deze vervolgstudies, ga dan naar deze link. Een van deze vervolgstudies verkent hoe genetische variatie verband houdt met ziekte uitkomst specifiek in de groep patiënten die met een ernstiger ziektebeeld zijn opgenomen. We hopen dat het beter begrijpen van het verband tussen genen en COVID-19 in de toekomst kan leiden tot een beter klinisch beleid bij COVID-19 patiënten en hopelijk betere behandelmogelijkheden.

Aanvullende informatiebronnen

Meer informatie over de COVID-19 Host Genetics Initiative kan gevonden worden via onderstaande links:

Washington Post

Vanity Fair

NY Times

Dankbetuiging

We zijn dankbaar aan Rachel Liao, Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, Alina Chan, Sophie Limou, Shea Andrews, en Jamal Nasir voor feedback en revisies.

Footnote

Een Manhattan plot (vernoemd naar de skyline van New York City), is een veel gebruikt figuur om GWAS resultaten visueel weer te geven. De horizontale lijn of x-as (‘Chromosoom’) laat de positie van de genetische varianten zien op de 23 verschillende chromosomen. (mensen hebben 22 paar chromosomen plus een combinatie van de X of Y chromosomen). De verticale lijn of y-as laat een maat zien van statistische significante, de p-waarde genaamd, getransformeerd naar negatief logaritmische schaal. Elke stip in het plot weerspiegelt een statistisch significantie (de p-waarde) van het verband tussen de genetische variant op een bepaalde positie op het chromosoom (een SNP, uitgesproken als ‘snip’) met de uitkomstmaat. Hoe hoger het punt staat op de verticale as, des te aannemelijker is het dat de SNP geassocieerd is met de uitkomstmaat (bijvoorbeeld COVID-19 ziekte ernst). Vanwege het testen van vele SNPs tegelijk, is een veel lagere p-waarde nodig (kleiner dan 0,00000005 ipv. 0.05) om een bevinding significant te kunnen noemen (aangegeven met de rode lijn). Wanneer de stip hoger komt dan de rode lijn, beschouwen we het verband als ‘statistisch significant’, en kunnen we verdere onderzoeken doen om het verband verder te valideren en biologisch te begrijpen.