News

Przygotowane przez Brooke Wolford and Kumar Veerapen, przetłumaczone na język polski przez Karolinę Chwiałkowską, Elżbietę Kaja, Dorotę Pasko, w imieniu konsorcjum “COVID-19 HGI”

Zastrzeżenia: Po pierwsze, należy zwrócić uwagę, że te badania są ciągle w toku. Mimo, że już teraz dokonujemy odkryć naukowych, będziemy potrzebować więcej próbek, w celu lepszego zrozumienia znaczenia genetyki w przebiegu choroby COVID-19. Im więcej próbek wykorzystamy w naszych badaniach, tym bardziej będziemy pewni, że obserwowane przez nas wzorce naprawdę istnieją i są reprezentatywne dla różnych grup pacjentów. Po drugie, jako konsorcjum, nie jesteśmy w stanie określić prawdopodobieństwa wystąpienia ciężkiego przebiegu choroby COVID-19 biorąc pod uwagę jedynie Twój profil genetyczny. Osoby korzystające z wyników konsorcjum nie powinny ich używać do diagnozowania pacjentów chorych na COVID-19 jedynie na podstawie ich genotypu i powinny zawsze konsultować się z lekarzem w celu planowania leczenia. Jeżeli jakiekolwiek słownictwo tego tekstu jest niezrozumiałe, prosimy kierować zapytania drogą mailową na adres hgi-faq@icda.bio– chętnie zaktualizujemy informacje w celu ich wyjaśnienia. W najbliższych tygodniach zostaną udostępnione dodatkowe informacje wyjaśniające koncepcje i terminologię projektu. W międzyczasie, w celu poznania podstaw genetyki proponujemy zajrzeć tutaj.

Pandemia COVID-19 wpłynęła na codzienne życie społeczeństw na całej kuli ziemskiej. Naukowcy z całego świata wkładają dużo wysiłku, aby lepiej zrozumieć samego wirusa i wywoływaną przez niego chorobę. Jako grupa „COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI)” reprezentujemy międzynarodowy zespół genetyków. Zajmujemy się identyfikacją różnic w genomach ludzi, które mogą wpływać na odpowiedź na zakażenie SARS-CoV-2 oraz na przebieg wywoływanej przez niego choroby. Wierzymy, że wspólny wysiłek pomoże nam odpowiedzieć na pytanie, które rejony w DNA człowieka mogą sprawiać, że ktoś zachoruje na COVID-19 i w jakim stopniu.

Plan badań prowadzonych w ramach konsorcjum COVID-19 HGI

W naszych badaniach porównujemy zmienność genetyczną pomiędzy grupą badaną, czyli osobami hospitalizowanymi ze względu na zakażenie SARS-CoV-2, z grupą kontrolną, czyli nie zakażonymi osobami z populacji. Tego typu porównanie nazywa się badaniem asocjacyjnym całego genomu (z ang. Genome Wide Association Study, GWAS). Obejrzyj film lub infografikę, aby lepiej zrozumieć podejście GWAS. Do lipca 2020 roku połączyliśmy wyniki pochodzące z ośmiu różnych projektów, obejmujące w sumie 3 199 osób z grupy badanej i 897 488 osób z grupy kontrolnej.

Konsorcjum COVID-19 HGI odkryło zmienność genetyczną związaną z ciężkim przebiegiem COVID-19

Rysunek 1 (powyżej) prezentuje podsumowanie ostatnich wyników Konsorcjum COVID-19 HGI. Tego typu wykres nazywany jest wykresem typu Manhattan. Pełny opis tego wykresu znajduje się pod rysunkiem 1. W skrócie, wykres typu Manhattan jest wykorzystywany w celu zwizualizowania asocjacji pomiędzy cechą (np. hospitalizacją z powodu COVID-19), a wariantami genetycznymi w genomie. Zaobserwowaliśmy jeden statystycznie istotny rejon w chromosomie 3 (zaznaczony jako wykropkowana pionowa linia powyżej chromosomu 3, który zaznaczono na osi x). W niektórych przypadkach, takich jak ten, zidentyfikowany rejon zawiera wiele genów, które są położone blisko siebie. W kolejnym etapie dodatkowe badania są konieczne do zawężenia takiego statystycznie istotnego rejonu do poziomu konkretnego genu związanego z ciężkim przebiegiem choroby COVID-19. Zidentyfikowany na chromosomie 3 rejon obejmuje kilka genów - ich nazwy i położenie zaznaczono na Rysunku 2. Obecnie nie wiadomo, który konkretnie gen w tym wąskim rejonie jest powiązany z ciężkością przebiegu choroby COVID-19. Niemniej jednak mamy pewne interesujące przypuszczenia! W tym rejonie znajduje się bowiem kilka genów związanych z chemokinami, takich jak CXCR6 i CCR1. Chemokiny kontrolują migrację komórek odpornościowych i są kluczowe do prawidłowego funkcjonowania systemu odporności nieswoistej. Ponadto, w zidentyfikowanym rejonie krótkiego ramienia chromosomu 3 zlokalizowany jest gen SLC6A20, który koduje białko wiążące się z ACE2. ACE2 natomiast jest białkiem receptorowym, które funkcjonuje podobnie do drzwi, stanowiąc miejsce wnikania wirusa SARS-CoV-2 do naszych komórek (Rysunek 3). Oznacza to, że zmienność genetyczna w genie SLC6A20 może wpływać na poziom przechodzenia cząsteczek wirusa do wnętrza naszych komórek. Te wyniki naszych odkryć dotyczących powiązań genetycznych są dopiero pierwszym krokiem w procesie badawczym.

Porównanie wyników Konsorcjum HGI z innymi badaniami

Być może słyszeliście popularne w mediach doniesienia, że grupa krwi ma wpływ na przebieg choroby COVID-19, a dokładnie, że grupa A koreluje z większym ryzykiem zachorowania, podczas gdy grupa 0 działa ochronnie. Jeden z ostatnich artykułów opublikowanych w czasopiśmie „New England Journal of Medicine (NEJM)” opisuje badanie asocjacyjne genomu osób z ciężkim przebiegiem COVID-19 (np. hospitalizowanych z niewydolnością oddechową) u 1 980 osób z Włoch i Hiszpanii (analizy zostały również powtórzone przez 23andMe). W badaniu tym, geny grupy krwi (ABO), zlokalizowane na chromosomie 9 wydają się być istotnie związane z przebiegiem COVID-19. Niemniej jednak w badaniu, jako grupy kontrolnej użyto krwi od dawców krwi, wśród których dominującą grupą jest grupa 0. Nie jest to więc idealna grupa kontrolna do porównań z osobami, które zachorowały na COVID-19. Prawdopodobnie dlatego ten wniosek nie znajduje potwierdzenia w naszych wynikach: nie obserwujemy statystycznie istotnych zależności (punktów powyżej czerwonej linii) w okolicach chromosomu 9 (Rysunek 1). Oznacza to, że analizy prowadzone przez Konsorcjum HGI, mimo że zawierają również dane z badania opublikowanego w NEJM, nie potwierdzają związku pomiędzy genami z grupy ABO z przebiegiem choroby COVID-19. Potrzebna jest znacznie większa liczba próbek pacjentów, aby można było doprecyzować, czy ten rejon jest związany z COVID-19.

Uznanie ograniczeń badań Konsorcjum HGI

Nie istnieje coś takiego jak idealny plan badań, dlatego chcielibyśmy naświetlić kilka ograniczeń naszych analiz. Po pierwsze, wyniki podane powyżej są wstępne i zostały one uzyskane na podstawie danych z lipca 2020. Pomimo, że posiadamy wystarczająco dużo próbek pacjentów by móc wykryć wstępne korelacje, potrzebujemy większej liczby próbek pacjentów zbieranych w przyszłych iteracjach, aby być pewnym naszych wniosków. Niestety, obszerniejsze liczby próbek pacjentów oznaczają również większą liczbę ludzi zakażonych SARS-CoV-2, jednak pozwolą nam one na udoskonalenie naszych możliwości do wykrywania związków pomiędzy zmiennością genetyczną człowieka a przebiegiem choroby.

Po drugie, definicja tego jak ciężko dany pacjent przechodził chorobę może różnić się pomiędzy poszczególnymi badaniami. Dodatkowo, grupy kontrolne z założenia nie powinny chorować na COVID-19, natomiast wiemy że istnieje bardzo duża grupa pacjentów, którzy przechodzą chorobę bezobjawowo, dlatego możliwe jest, że niektóre z osób w naszych grupach kontrolnych mogły być także zakażone SARS-CoV-2.

Powyższe ograniczenia mogą zostać przezwyciężone poprzez ciągłe zwiększanie liczby pacjentów w naszych grupach badanych oraz grupach kontrolnych: im więcej próbek pacjentów przebadamy, tym mniejsze ryzyko wykrycia fałszywie pozytywnych powiązań wynikających z ograniczeń naszych badań. Gdy zidentyfikujemy jeden rejon pozytywnie skorelowany z chorobą, możemy wówczas skupić się na mniejszych badaniach, gdzie definicja naszych grup kontrolnych oraz grup badanych będzie bardziej specyficzna i pomoże nam potwierdzić nasze odkrycia. Ostatecznie, potrzebne są dodatkowe badania, które pozwolą nam skorzystać z zaobserwowanych powiązań genetycznych i w rezultacie pomogą nam w zrozumieniu mechanizmu choroby.

Nasze kolejne kroki

W odpowiedzi na ograniczenia związane z liczbą analizowanych próbek pacjentów, nadal aktywnie przyjmujemy wyniki z coraz większej liczby badań od współpracujących partnerów. Kolejna analiza zostanie przeprowadzona pod koniec września, a jej wyniki zostaną opublikowane w październiku 2020. Mamy nadzieję że zwiększona liczba próbek pacjentów, prawdopodobnie nawet o połowę, pozwoli nam osiągnąć jeszcze lepszy wgląd w genetykę podatności na tę chorobę. Oczekujemy również, że zgromadzimy bogatsze dane zawierające więcej szczegółów na temat objawów pacjentów z COVID-19. Zajrzyj tutaj ponownie w październiku 2020, aby dowiedzieć się czego nowego się dowiedzieliśmy!

Korzystając z naszych wstępnych wyników, detektywistyczna praca dopiero się rozpoczyna. Nasze konsorcjum oraz inni naukowcy mogą przeprowadzać dodatkowe badania, które pomogą w zrozumieniu procesów biologicznych regulowanych przez wykryte przez nas geny i w rezultacie, jak te procesy mogą wpływać na przebieg choroby COVID-19. Jeżeli chciałbyś się dowiedzieć więcej na temat dodatkowych badań które przeprowadzamy, przejdź do tego linku. Jedno z badań będzie zgłębiać, w jaki sposób zmienność genetyczna jest powiązana z przebiegiem choroby, szczególnie wśród hospitalizowanych pacjentów z ciężkimi symptomami. Jesteśmy bardzo podekscytowani, że możemy lepiej rozumieć nasze obserwacje genetyczne w nadziei, że mogą one doprowadzić do lepszego postępowania klinicznego z pacjentami z COVID-19 jak również efektywniejszego leczenia tej choroby.

Dodatkowe zasoby

Aby dowiedzieć się więcej na temat naszego Konsorcjum HGI, sprawdź artykuły w prasie:

Washington Post

Vanity Fair

NY Times

Podziękowania

Dziękujemy Rachel Liao, Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, Alina Chan, Sophie Limou, Shea Andrews, and Jamal Nasir za przydatne opinie i korekty.

Przypis

Wykres typu Manhattan (jego nazwa wywodzi się z faktu, że jego piki powinny przypominać panoramę Nowego Jorku) jest bardzo popularnym sposobem wizualizacji analiz asocjacyjnych całego genomu (z ang. GWAS). Pozioma linia na wykresie lub oś x (chromosom), wskazuje pozycje wariantów genetycznych na przestrzeni 23 chromosomów (ludzie mają 22 pary chromosomów oraz kombinacje chromosomów płci X oraz Y). Linia pionowa lub oś y, przedstawia pomiar istotności statystycznej zwany p-wartością (ang. p-value), przekształcony w skali logarytmicznej. Każdy punkt na wykresie przedstawia istotność statystyczną (p-wartość) pomiędzy wariantem genetycznym w danej pozycji na chromosomie (zwanym polimorfizmem pojedynczego nukleotydu, z ang. SNP - wymawiane “snip”), a przebiegiem choroby mierzonym dla każdego pacjenta. Im wyżej punkt znajduje się na wykresie, tym bardziej prawdopodobne jest ten SNP jest związany z obserwacją będącą przedmiotem zainteresowania (na przykład z ciężkim przebiegiem COVID-19). Przyjmujemy ostrożną metodykę: gdy większość badań wymaga, aby p-wartość była mniejsza od 0,05, aby móc rozważać wyniki jako statystycznie istotne, my wymagamy p-wartości niższych od 0,00000005 (zaznaczone na wykresie jako czerwona linia) by móc zwiększyć pewność naszych obserwacji. Jeżeli punkt na wykresie jest powyżej tej czerwonej linii, uważamy tą genetyczną zależność jako statystycznie istotną i w rezultacie możemy planować kolejne eksperymenty, w celu dalszego potwierdzenia znaczenia takiego SNPa oraz zrozumienia jego biologicznej roli.