News

Text scris în Limba Engleză de Brooke Wolford şi Kumar Veerapen,

tradus în Limba Română de Ingrid Kennis-Szilagyi, doctorandă la Erasmus University Medical Center Rotterdam

Brooke Wolford și Kumar Veerapen, din partea COVID-19 HGI

Dezminţiri: Mai întâi, vă rugăm să realizaţi că această cercetare este în curs. În timp ce facem deja descoperiri, avem nevoie de mai multe eșantioane pentru a avea o înțelegere solidă a contribuției genetice la rezultatele COVID-19. Cu cât adăugăm mai multe probe la studiul nostru, cu atât vom fi mai încrezători că modelele pe care le observăm există și sunt reprezentative în diferite grupuri de pacienți. În al doilea rând, nu suntem în măsură să vă spunem probabilitatea de a avea COVID-19 sever având în vedere genetica dumneavoastră. Utilizatorii rezultatelor noastre nu ar trebui să folosească rezultatele noastre pentru a diagnostica pacienții cu COVID-19 după genotipul lor și ar trebui să discute întotdeauna cu un profesionist medical pentru a ghida alegerile medicale. În cele din urmă, dacă vreun termen aici nu este cunoscut, vă rugăm să ne trimiteți un e-mail la hgi-faq@icda.bio - ne-ar face plăcere să actualizăm informațiile aici pentru a oferi mai multă claritate. În următoarele săptămâni, vor fi puse la dispoziție informații suplimentare care să explice concepte sau terminologie. Între timp, uitați-vă la această resursă pentru a revizui elementele de bază ale geneticii.

Pandemia COVID-19 a afectat viețile societăților din întreaga lume. Oameni de ştiinţă din toate părţile lumii lucrează din greu ca să înţeleagă mai bine virusul şi boala pe care o provoacă. Noi reprezentăm un asemenea grup – COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) – o echipă internaţională de geneticieni concentraţi pe identificarea variaţiei genetice umane care influenţează răspunsul la infecţia cu SARS-CoV-2 şi boala asociată, COVID-19. Lucrând împreună, suntem curioşi care sunt părţile de ADN ale unei persoane care pot influenţa susceptibilitatea la dezvoltarea COVID-19 precum şi gravitatea manifestării simptomelor.

Proiectarea studiului COVID-19 HGI

În studiul nostru, comparăm variaţiile genetice dintre cazuri, persoane care au fost spitalizate şi au avut un test pozitiv pentru SARS-CoV-2, şi controale care sunt persoane din populaţia generală care nu au fost testate pozitiv pentru COVID-19. Această comparaţie se numeşte Genome Wide Association Study (Studiu de Asociaţie de-a lungul Genomului), des prescurtat - GWAS. În acest video video sau infographic puteţi vedea explicaţia ilustrată a unui GWAS! Până în iulie 2020, avem rezultatele combinate din opt studii diferite care cuprind în total 3.199 de cazuri şi 897.488 de controale.

COVID-HGI descoperă variaţia genetică asociată cu severitatea bolii COVID-19

În Figura 1, se vede ilustrat sumarul celor mai recente rezultate ale iniţiativei COVID-19 HGI. Aceasta se numeşte ‘Manhattan plot’ şi se foloseşte pentru a vizualiza asociaţiile dintre o trăsătură (ex. boala COVID-19) şi variaţiile genetice de-a lungul genomului. Pe figură putem observa o regiune semnificativă din punct de vedere statistic pe cromozomul 3 (linia punctată vertical deasupra cromozomului 3, indicat pe axa orizontală X).

Uneori, o regiune include mai multe gene care sunt foarte apropiate. Va fi nevoie de cercetare adiţională ca să putem reduce regiunea semnificativă la gena care e implicată în severitatea COVID-19. Regiunea identificată pe cromozomul 3 se suprapune cu mai multe gene (vezi lista cu numele genelor în Figura 2). Nu este clar care dintre genele aflate în regiunea respectivă este asociată cu severitatea COVID-19. Totuşi, avem nişte piste interesante! Există mai multe gene legate de chemokine în această regiune, cum ar fi CXCR6 și CCR1. Chemokinele controlează mișcarea celulelor imune și sunt molecule cu rol important în funcționarea corectă a sistemul imunitar înnăscut. Gena SLC6A20 se găseşte şi ea în această regiune, şi produce o proteină care se ştie că se leagă de ACE2. Proteina ACE2 este ca o uşă pe care virusul SARS-CoV-2 o foloseşte ca să intre în celulele noastre (Figura 3). Asta înseamnă că ar fi posibil ca o variaţie genetică în SLC6A20 să influenţeze intrarea virusului! Aceste rezultate din descoperirea asociaţiilor genetice reprezintă doar primul pas în procesul de cercetare.

Rezultatele noastre în comparaţie cu rezultatele altor studii

Poate aţi auzit la ştiri că grupa sanguină pare asociată cu COVID-19, grupa A corelând cu un risc mai ridicat şi grupa O fiind protectivă. Un articol ştiinţific recent în Jurnalul de Medicină New England (NEJM) a descris o analiză de asociaţie genetică pentru severitatea COVID-19 (ex. spitalizare cu insuficiență respiratorie) în 1.980 de persoane din Italia şi Spania (şi replicat de asemenea şi de către 23andMel). În acest studiu, gena grupelor sanguine de pe cromozomul 9 pare să fie semnificativ asociată cu COVID-19. Însă, acest studiu a folosit sânge de la donatori pentru grupul de control, şi sângele donatorilor tinde să fie în majoritate de la persoane cu grupa O, deci s-ar putea să nu fie comparaţia ideală pentru persoanele care au contractat COVID-19. Și acest lucru se dovedește în datele noastre: din graficul Manhattan din Figura 1, se poate observa că nu vedem un rezultat semnificativ statistic (adică puncte care se ridică deasupra liniei roșii) deasupra cromozomului 9. Aceasta înseamnă că analiza COVID-19 HGI, care include date din studiul în NEJM, nu susține asocierea genei grupului sanguin ABO în acest stadiu. Avem nevoie de eșantioane mai mari pentru a clarifica dacă această regiune este asociată cu COVID-19.

Recunoașterea limitărilor studiului nostru

Niciun proiect de studiu nu este perfect și dorim să evidențiem câteva limitări ale cercetării noastre. În primul rând, rezultatele descrise mai sus sunt preliminare, fiind din transmiterea datelor în iulie 2020. Deși avem suficiente eșantioane pentru a face câteva observații inițiale, eșantioane de dimensiuni mai mari în iterațiile viitoare ne vor ajuta să devenim încrezători în concluziile noastre. În timp ce creșterea dimensiunii eșantioanelor înseamnă, din păcate, că mai mulți oameni s-au infectat cu COVID-19, ne îmbunătățește, de asemenea, capacitatea de a găsi modele între genetica gazdei și manifestările bolii.

În al doilea rând, definiția severității bolii poate varia de la un studiu individual la altul. Mai mult, se presupune că controalele nu au COVID-19, dar știm că există mulți indivizi asimptomatici prezenți în comunități, deci este posibil ca unele dintre aceste „controale” să fi contractat COVID-19. Cu toate acestea, aceste limitări pot fi depășite prin creșterea numărului de cazuri și controale evaluate: cu cât analizăm mai multe probe, cu atât este mai mic riscul de a observa un semnal fals pozitiv din cauza limitărilor de proiectare a studiului. Și odată ce un semnal pozitiv este identificat, ne putem concentra pe un studiu mai mic, cu definiții mai specifice pentru grupurile de cazuri şi controale pentru a valida constatarea. În cele din urmă, utilizarea descoperirilor noastre genetice pentru a obține informații despre mecanismele bolii necesită cercetări suplimentare.

Pașii următori

Pentru a aborda limitarea dimensiunii eșantionului, continuăm să acceptăm trimiteri din studiile care contribuie. Următoarea analiză va fi efectuată la sfârșitul lunii septembrie, iar rezultatele vor fi publicate la începutul lunii octombrie 2020. Sperăm să obținem mai multe informații în următoarea versiune a rezultatelor, care promite să aibă un eșantion de până la 50% mai mare decât e acum. De asemenea, ne așteptăm să colectăm date mai bogate cu mai multe detalii despre simptomele pacientului cu COVID-19. Reveniți aici pentru a citi despre ceea ce am învățat în octombrie 2020!

Folosind rezultatele noastre preliminare, începe activitatea de detectiv. Consorțiul nostru și alți oameni de știință pot efectua studii suplimentare pentru a înțelege mai bine procesele biologice afectate de aceste gene și modul în care acest lucru ar putea fi relevant pentru rezultatele COVID-19. Dacă doriți mai multe detalii despre studiile ulterioare, accesați acest link. Un astfel de studiu va explora modul în care această variație genetică este asociată cu manifestarea bolii în special în rândul celor mai afectați pacienți spitalizați. Suntem încântați să înțelegem cât mai mult în continuare din descoperirile noastre genetice în speranța că ar putea duce la un management clinic mai bun al pacienților cu COVID-19 sau la tratamente pentru boli.

Resurse suplimentare

Pentru a citi mai multe despre COVID-19 Host Genetics Initiative, consultați acoperirea în presa populară.

Washington Post

Vanity Fair

NY Times

Mulțumiri

Vă mulţumim Rachel Liao, Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, Alina Chan, Sophie Limou, Shea Andrews și Jamal Nasir pentru feedback și revizuiri atente.

Notă de subsol

Graficul Manhattan (numit în acest mod pentru că vârfurile ar trebui să arate ca orizontul orașului New York), este o vizualizare obișnuită a rezultatelor GWAS. Linia orizontală sau axa x („Cromozom”) afișează pozițiile variantelor genetice de-a lungul celor 23 de cromozomi (oamenii au 22 de perechi de cromozomi plus o combinație a cromozomilor sexuali X și Y). Linia verticală sau axa y afișează o măsură de semnificație statistică numită valoare p, transformată pentru a fi în scară logaritmică negativă. Fiecare punct de pe grafic afișează semnificația statistică (valoarea p) a asocierii dintre o variantă genetică la o anumită poziție cromozomială (denumită SNP, pronunțat „snip”), manifestarea bolii fiind măsurat la fiecare persoană. Cu cât punctul este mai mare pe axa verticală, cu atât este mai probabil ca acest SNP să fie asociat cu boala de interes (de exemplu, severitatea COVID-19). Metodologia noastră este prudentă: în timp ce multe studii necesită o valoare p mai mică de 0,05 pentru a considera o constatare ca fiind semnificativă, avem nevoie de o valoare p mai mică de 0,00000005 (indicată de linia roșie) pentru a îmbunătăți încrederea în constatările noastre. Dacă punctul este mai mare decât linia roșie, considerăm că asocierea genetică este „semnificativă statistic” și, prin urmare, putem proiecta experimente pentru a valida și a înțelege relevanța biologică a SNP-urilor.