News

Брук Волфор и Кумар Верапеен, от имени COVID-19 HGI

Перевод на русский язык - Сергей А. Корнилов

Примечания. Во-первых, важно отметить, что исследования, о которых пойдет речь еще только в процессе. Несмотря на то, что мы уже совершили несколько интересных находок, бОльший размер выборок необходим для того, чтобы понять вклад генетики в клинические результаты при КОВИД-19. Чем больше участников и образцов мы добавим, тем увереннее мы будем, что обнаруженные паттерны существуют и репрезентативны по отношению к различным группам пациентов. Во-вторых, мы сможем сказать Вам, какова вероятность тяжелых симптомов, если Вы заболеете КОВИДОМ-19 исходя из Ваших генетических данных. Тем, кто используют наши результаты, не следует использовать их для диагностики КОВИД-19 по генотипу, но следует обратиться к мед. профессионалам для получения консультации при принятии медицинских решений. Наконец, если какие-то термины в посте будут непонятны, пожалуйста свяжитесь с нами по е-мэйлу hgi-faq@icda.bio - мы с радостью исправим недочет и разместим исправленную версию. В течение следующих нескольких недель, мы разместим дополнительную информацию, поясняющие некоторые понятия и термины. Ну а пока мы предлагаем Вам обратиться к этому ресурсу, если Вам требуется обновить знания по основам генетики.

Пандемия КОВИД-19 наложила свой отпечаток на все аспекты жизни во множестве стран. Вирус и вызываемая им болезнь находятся во внимании большого количества ученых. Мы представляем один из таких коллективов ученых - Инициативу по изучению Генетики Хозяина при КОВИД-19 (COVID-19 Host Genetics Initiative - здесь и далее HGI). HGI это международная группа генетиков, сфокусированных на изучении роли изменчивости в геноме организма-хозяина (host genetics) в том, как он отвечает на инфицирование вирусом коронавируса SARS-CoV-2 и как протекает вызываемая им болезнь, КОВИД-19. Вместе мы пытаемся понять, какие части ДНК человека оказывают влияние на то, заболеет ли он КОВИД-19 ,и насколько тяжелым будет течение болезни.

Схема исследования HGI

Наше исследование сравнивает генетическую изменчивость между т.н. случаями (cases - госпитализированные пациенты, диагноз которых был подтвержден тестом на вирус SARS-CoV-2) и контрольной группой (controls, люди из генеральной популяции; эти люди не проходили тестирование или получили отрицательный результат - прим. переводчика). Такая схема исследования называется полногеномным анализом ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS: см. видео или инфографик). К июлю 2020 г. мы собрали вместе результаты из восьми различных исследований, вместе охватывающих 3,199 кейсов с КОВИД-19 и 897,488 человек в группе сравнения.

HGI показал, что генетическая связана с тяжестью КОВИД-19

На Рисунке 1 представлены в обобщенном виде результаты анализа, проведенного HGI. Подробное описание графика представлено в Примечании внизу - вкратце, такие графики используются для представления информации о статистических связях между определенным фенотипом или наблюдаемой чертой (например, КОВИД-19) и отдельными генетическими маркерами (полиморфизмами). Мы обнаружили один статистически значимый участок генома на хромосоме 3, связанный с тяжестью КОВИД-19. Иногда такие участки содержат множество близко расположенных генов - нам потребуется какое-то время чтобы сузить область поиска с участка до отдельного гена. Область на хромосоме 3, которую обнаружил наш анализ, содержит множество генов (Рисунок 2). Пока неочевидно, который (или которые) из этих генов в этом участке вовлечены в патогенез КОВИД-19, но некоторые находки - обнадеживающие! Указанный участок содержит несколько хемокин-связанных генов - например, CXCR6 и CCR1. Хемокины это протеины, конторолирующие перемещение имунных клеток - они крайне важны для функционирования врожденной иммунной системы. В этом участке также расположен ген SLC6A20, кодирующий белок, который связывается с ACE2. Этот протеин, в свою очередь, представляет собой “дверь” в клетки, которую использует вирус SARS-CoV-2. Таким образом, представляется возможным, что генетическая вариативность в SLC6A20 оказывает влияние на то, как вирус заражает клетку. Однако обнаруженные генетические связи - только первый шаг на пути понимания роли изменчивости в генетике организма-хозяина в КОВИД-19.

Наши результаты в сравнении с другими исследованиями

Возможно, Вы уже слышали, что группа крови потенциально связана с КОВИДОМ-19: группа А связана с высоким риском, а группа О оказывает защитный эффект. В одном из недавних исследований, опубликованных в New England Journal of Medicine (NEJM), был проведен анализ генетических ассоциаций с тяжелым КОВИД-19 (госпитализация с дыхательной недостаточностью) на выборке 1,980 пациентов из Италии и Испании (эти находки были реплицированы компанией 23andMe). В этом исследовании, ген группы крови ABO (хромосома 9) оказался значимо связан с КОВИД-19. Однако, в этом исследовании в качестве контрольной группы были представлены доноры крови - в популяции доноров крови тип крови О представлен чаще, чем в популяции, так что это не идеальная группа сравнения. Как видно из наших данных, мы такую статистически значимую связь не установили (т.е. нет маркеров над красной линией на хромосоме 9 на Рисунке 1). Это означает, что исследование HGI (включающее данные из исследования NEJM) не свидетельствует в пользу такой связи с геном группы крови ABP на настоящий момент. Уточнение вклада этого участка генома в КОВИД-19 требует увеличения размера выборки.

Ограничения нашего исследования

Ни одно исследование не является идеальным, так что мы хотели бы остановиться на определенных ограничениях нашего анализа. Во-первых, описанные результаты - предварительны, и отражают данные на момент июля 2020 г. Несмотря на достаточный размер выборки для первоначального анализа, значительно большее количество участников в последующих релизах позволит нам делать все более уверенные выводы. Несмотря на то, что увеличение выборки означает увеличение количества людей, инфицированных SARS-CoV-2, оно также улучшает наши шансы найти паттерны взаимосвязей между течением болезни и генетикой организма-хозяина.

Во-вторых, операционализация и определение тяжести болезни варьируют от исследования к исследованию. Наконец, мы только предполагаем, что индивиды из контрольной группы не больны КОВИД-19: известно, что существует большое количество асимптоматичных пациентов, некоторые из которых могли попасть в группу сравнения. Эти ограничения частично будут сняты увеличением количества участников исследований в обеих группах: чем больше образцов мы проанализируем, тем меньше риск, кто обнаруженный нами сигнал - это результат ограничений или недостатков дизайна исследования. Когда мы обнаружим положительный сигнал, мы сможем сфокусироваться на нем в более ограниченных исследованиях с более жесткими клиническими определениями (кейс или контрольная группа). Использование таких результатов генетический исследований предполагает дополнительные наши, позволяющие лучше понять механизмы заболевания.

Следующие шаги

Чтобы устранить ограничение, связанное с размером выборки, мы продолжаем включать в анализ новые данные из текущих исследований. Последующий анализ будет проведен в конце сентября, а релиз результатов запланирован на ранний октябрь 2020 г. Мы надеемся, что следующий релиз данных позволит нам описать более детализированную картину находок - мы предполагаем, что размер выборки увеличится примерно на 50% по сравнению с текущим. Мы также собираем более детализированные данные о симптоматике КОВИД-19 на выборках пациентов.

Предварительные результаты нашего анализа ложатся в основу дополнительных исследований биологических процессов, в которые включены обнаруженные гены, и релевантности этих процессов по отношению к КОВИД-19. Например, в одном из исследований мы пытаемся узнать, как генетическая вариативность связана с исходом болезни в наиболее фенотипически тяжелых группах пациентов. Результаты этих дополнительных исследований Вы сможете найти здесь. Мы надеемся, что результаты наших исследований помогут в разработке терапевтических стратегий в борьбе с КОВИД-19.

Дополнительные ресурсы

Чтобы узнать больше о COVID-19 Host Genetics Initiative, Вы можете обратиться к следующим источникам:

Washington Post

Vanity Fair

NY Times

Благодарности

Мы выражаем признательность Rachel Liao, Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, Alina Chan, Sophie Limou, Shea Andrews, и Jamal Nasir за их вдумчивую обратную связь и работу над текстом.

Примечание

Показан т.н. Манхэттен график, часто использующийся для визуализации результатов GWAS. По оси Х отмечены отдельные генетические маркеры в соответствии с их расположением на 23 хромосомах, значения по оси Y представляют функцию (-log10) от уровня значимости (P), полученного в GWAS; чем больше значения, тем строже уровень доказательства в пользу отвержения нулевой гипотезы об отсутствии связи между полиморфизмом (single nucleotide polymorphism, SNP) и фенотипом исследования. Тогда как во многих исследованиях выбранный уровень значимости составляет 0.05, в нашем исследовании для утверждения о наличии связи требуется достижение уровня 0.00000005 (отмечено красной линией). Если генетический маркер находится выше красной линии, мы будем считать, что указанная связь является статистически значимой и, следовательно, можем разрабатывать дальнейшие исследования для углубления нашего понимания биологических механизмов, стоящих за статистической связью.