News

Brooke Wolford in Kumar Veerapen v imenu COVID-19 HGI, slovenski prevod priskrbel Vid Prijatelj

Izjava: Prosimo vas za razumevanje. Sledeči članek je plod predhodnih rezultatov. Čeprav smo uspeli odkriti nova dognanja, nas še vedno omejuje velikost vzorca vključenega v genetske raziskave kliničnih izidov COVID-19. Večji kot bo vzorec, večje zaupanje bomo posedovali v točnost in natančnost rezultatov, ter njihovo veljavnost čez več skupin pacientov. Na podlagi naših rezultatov je tudi nemogoče napovedati potek in resnost okužbe s COVID-19 na osnovi genetike pacienta. Bralcem naših rezultatov iskreno svetujemo, naj ne postavljajo prognoze s COVID-19 okuženih pacientov na podlagi njihovega genotipa, in naj se za morebitno vodenje zdravljenja vedno posvetujejo z odgovornimi zdravstvenimi delavci. Če sledečem besedilu še vedno težko sledite, vas prosimo, da nas kontaktirate na e-poštni naslov hgi-faq@icda.bio, kjer vam bomo z veseljem odgovorili na vaša vprašanja. V prihodnjih tednih bomo podali dodatne informacije kjer bomo hkrati razširili koncepte naših raziskav, kot tudi terminologijo. V vmesnem obdobju vas pa vabimo, da si ogledate sledeči vir podatkov za osvežitev osnov genetike.

COVID-19 pandemija je vplivala na vse aspekte življenja družb. Znanstveniki vsega sveta se trudijo po svojih najboljših močeh bolje razumeti virus in bolezen. Naša skupina - COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) - predstavlja mednarodno skupino genetikov zadolženo za boljše razumevanje človeške genetike, ki vpliva na potek okužbe s SARS-CoV-2 in posledično bolezen COVID-19. S skupnimi močmi preiskujemo kateri predeli posameznikove DNA lahko vplivajo na potek same okužbe, kot tudi resnost okužbe s COVID-19.

COVID-19 HGI načrt raziskave

V naši raziskavi primerjamo genetske razlike med primeri, ljudmi ki so bili sprejeti v bolnišnico in so imeli pozitivni rezultat testa za okužbo s SARS-CoV-2, in kontrolami, ljudmi izbranimi iz splošne populacije, ki niso imeli pozitivnega testa za okužbo. Ta primerjava se imenuje raziskava asociacije po celotnem genomu (angl. genome wide association study (GWAS)). Za bolj podroben opis GWAS si oglejte sledeči video posnetek in ilustracijo. Z julijem 2020 smo združili rezultate osmih različnih raziskav, kar je skupaj doprineslo 3.199 primerov in 897.488 kontrol.

COVID-19 HGI je odkril genetske variacije povezane z resnostjo okužbe s COVID-19

Slika 1 prikazuje vizualni opis najnovejših rezultatov s strani COVID-19 HGI. Na sliki je prikazan t.i. “Manhattan plot”. “Manhattan plot” se uporablja za slikovni prikaz asociacije med genetskimi variacijami celotnega genoma in kliničnimi izidi. Opazimo lahko eno statistično pomembno regijo na 3. kromosomu (vertikalna pikčasta črta). Včasih se v takih pomembnih regijah nahaja več genov. Za natančno določitev genov dejansko odgovornih za resnost okužbe s COVID-19 so potrebne še dodatne raziskave, vendar je v tej regiji par zanimivih genov kandidatov, npr. CXCR6 in CCR1 (Slika 2). Ti geni vplivajo na kemokine. Kemokini nadzirajo premikanje imunskih celic in so kritični za normalno delovanje prirojenega imunskega sistema. Gen SLC6A20 se tudi nahaja v isti regiji in je odgovoren za sintezo proteina, ki se veže na protein ACE-2. Protein ACE-2 omogoča virusu SARS-CoV-2 vstop v naše celice (Slika 3). To namiguje na možnost vpliva genetske variacije SLC6A20 na virusni vstop! Rezultati genetskih variacij so šele prvi korak širše zbirke raziskav.

Primerjava naših rezultatov z ostalimi

Najverjetneje ste zasledili novico, da krvne skupine vplivajo na COVID-19, kjer krvna skupina O deluje zaščitno, medtem ko je bila krvna skupina A povezana s hujšo obliko bolezni. Nedavni znanstveni članek objavljen v reviji New England Journal of Medicine (NEJM) je opisal podobno raziskavo genetske povezanosti s hujšo obliko COVID-19 (npr. hospitalizacija zaradi respiratorne odpovedi) v 1.980 posameznikih iz Italije in Španije (z replikacijo s strani podjetja 23andMe). V tej raziskavi so rezultati namigovali na vpletenost gena ABO, gena na 9. kromosomu, odgovornega za krvne skupine. Študija je imela metodološko napako. Kontrole, ljudje brez okužbe, so bili večinoma tudi krvni donorji, kjer je večina ljudi posedovala krvno skupino O. Rezultati so zato bili pristranski. Naši rezultati, kot se vidi na področju 9. kromosoma na “Manhattan plotu” na sliki 1, ne odražajo tega. Za pojasnitev ali je morda ta regija resnično povezana s COVID-19, potrebujemo večje število primerov.

Pomanjkljivosti in omejitve naše raziskave

Noben načrt raziskave ni popoln in naša raziskava ni izjema. Najprvo, zgoraj opisani rezultati so predhodni in so plod podatkov pridobljenih v juliju 2020. Čeprav je moč naše raziskave zadostna za predhodna opažanja in ugotovitve, bo večje število primerov doprineslo k moči naše raziskave in dodatno potrdilo naše rezultate. Žal večje število primerov pomeni večje število pacientov okuženih s COVID-19, pa vendar to izboljša našo sposobnost odkrivanja vzorcev in povezav med genetiko okuženih in poteka bolezni.

Druga omejitev je definicija jakosti okužbe, ki je lahko drugačna med posameznimi raziskavami vpletenimi v naš skupni trud. Nadaljnje, za kontrole se domneva da niso bili okuženi s COVID-19. Dodatno težavo predstavljajo tudi asimptomatični posamezniki, zato obstaja utemeljen sum da so določene “kontrole” bile dejansko okužene s COVID-19. Vpliv teh omejitev se lahko dodatno zniža s povečanjem števila primerov in kontrol: večje število obojih zmanjša tveganje lažno pozitivnih rezultatov in poveča možnost resnično pozitivnih rezultatov. Ko so le-ti znani, se lahko raziskave osredotočijo na manjše skupine ljudi z boljše določenimi kriteriji za primere in kontrole, kjer se rezultate nato tudi validira. Navsezadnje je cilj naših raziskav uporaba rezultatov genetskih študij za vpogled v mehanizme bolezni, za kar so potrebne dodatne preiskave.

Nasi naslednji koraki

Zavoljo omejitev z velikostjo vzorca, nadaljujemo s sprejemanjem manjših študij, ki želijo sodelovati v okviru našega konzorcija. Naslednja analiza bo opravljena konec septembra z rezultati znanimi v začetku oktobra 2020. Upamo, da bomo s 50% povečanjem velikosti vzorca uspeli pridobiti dodatna dognanja. Hkrati pričakujemo bolj bogato zbirko podatkov z bolj podrobnimi opisi simptomov in znakov pacientov okuženih s COVID-19. Vljudno ste vabljeni na ponovni ogled najnovejših dognanj v oktobru 2020.

Predhodni rezultati so omogočili pričetek raziskovalno-detektivskega dela. Naš konzorcij in vpleteni znanstveniki opravljajo dodatne raziskave z namenom boljšega razumevanja bioloških procesov vpletenih genov in kako le-ti vplivajo na potek okužbe s COVID-19. Za dodatne informacije in nadaljne raziskave sledite povezavi. Ena izmed raziskav preiskuje, kako so odkrite genetske variacije in geni vpleteni v potek hujših oblik bolezni pri hospitaliziranih pacientih. Z navdušenjem sledimo poti ki jo črtajo naše raziskave in upamo, da bodo naša dognanja pomagala pri klinični skrbi in zdravljenju pacientov okuženih s COVID-19.

Dodatni viri

Za dodatne informacije o COVID-19 Host Genetics Initiative, si preberite sledece publikacije.

Washington Post

Vanity Fair

NY Times

Zahvale

Zahvalili bi se radi Rachel Liao, Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna, Alina Chan, Sophie Limou, Shea Andrews, in Jamalu Nasirju za povratne informacije.

Opomba

“Manhattan plot”, poimenovan po tipičnem izgledu stolpnic v New Yorku, je pogost prikaz rezultatov GWAS študij. Horizontalna x-os (kromosom) prikazuje genomsko pozicijo genetskih variacij čez vseh 23 kromosomov (ljudje imamo 22 parov kromosomov ter kombinacijo spolnih X in Y kromosomov). Vertikalna y-os prikazuje statistično pomembnost rezultatov, znano tudi kot p-vrednost. Le-te so transformirane v vrednosti negativne logaritemske lestvice. Vsaka točka prikazuje pozicijo genetske variacije (znane kot “SNP”), kot tudi njeno statistično pomembnost. Višje kot je točka locirana, večja je verjetnost da je le-ta SNP povezan s kliničnim izidov (npr. resnost okužbe s COVID-19). Metodologija genetskih raziskav zahteva izjemno visoko stopnjo rigidnosti. Marsikatera raziskava smatra rezultat s p-vrednostjo 0,05 kot statistično pomemben, medtem ko so pri genetskih raziskavah p-vrednosti manjše od 0,00000005 (na sliki 1 označene z rdečo črto) smatrane kot statistično