COVID-19 HGI Rezultati znani do oktobra 2020

24 november 2020
Jamal Nasir, Brooke Wolford in Kumar Veerapen v imenu COVID-19 HGI Uredili Emi Harry, Atanu Kumar Dutta in Rachel Liao Prevod priskrbel Vid Prijatelj

Izjava: The COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) predstavlja konzorcij več kot 1000 znanstvenikov iz 54 držav, ki pospešujejo raziskovanje in sodelovanje z izmenjavo podatkov, idej in diseminacijo izsledkov. Za osnovne informacije o načrtu naše raziskave ali rezultatih iz julija 2020 si preberite našo prvotno blog objavo. Naše raziskovanje poteka iterativno, kjer periodično objavljamo izsledke v blog objavah in spletni strani z rezultati. Če sledečemu besedilu težko sledite, vas prosimo, da nas kontaktirate na e-poštni naslov hgi-faq@icda.bio. Z veseljem bomo odgovorili na vaša vprašanja. V prihodnjih tednih bomo podali dodatne informacije, kjer bomo hkrati razširili koncepte naših raziskav kot tudi terminologijo. V vmesnem obdobju pa vas vabimo, da si ogledate sledeči vir podatkov za osvežitev osnov genetike.

Znotraj COVID-19 HGI povečali vzorec raziskav, odkrili zanesljive povezave genetskih regij vpletenih v resnost COVID-19

V juilju 2020 smo poročali o odkritju človeških genetskih variacij asociiranih z resno obliko COVID-19 (zavihek “Release 3 (June 2020)”), ki so bile plod rezultatov raziskave asociacije po celotnem genomu (angl. genome wide association study (GWAS)) na 3.199 primerih (bolnikih s COVID-19) in 897.488 kontrolah (bolnikih brez COVID-19). Za dodatno obrazložitev pojmov sledite povezavi. V vmesnem času smo z združenjem rezultatov 34 različnih raziskav iz 16 držav povečali število primerov na 30.000 in število kontrol na 1,47 milijona. Seznam raziskovalnih partnerjev je na voljo na sledeči povezavi. Obrazložitev vloge vključenih posameznikov je vidna na Sliki 1.

Slika 1: Definicija primerov in kontrol za vsako vejo analize opravljene znotraj naše raziskave. SARS-CoV-2 je virus, ki povzroči COVID-19 bolezen. Prilagojeno po predstavitvi Andrea Ganne o COVID-19 HGI na srečanju American Society of Human Genetics v oktobru 2020.

Do kakšnih sprememb rezultatov je privedlo vključenje večjega števila udeležencev? Uspeli smo odkriti zanesljive rezultate povezav genetskih regij vpletenih v resnost COVID-19 (Slika 2) na kromosomih 3, 6, 9, 12, 19 in 21, in dodatno asociacijo na kromosomu 3 povezano z delno dovzetnostjo za COVID-19 (Slika 3). Visoka kakovost podatkov priskrbljenih s strani globalnih sodelavcev je omogočila moč takih rezultatov. Velika večina odkritij teh kromosomalnih regij je bila omogočena s strani raziskave Genetics of Mortality in Critical Care (GenOMICC) (Pairo-Castineira et al), katere udeležba v našem trudu je podvojila število primerov.

Nova odkritja implicirajo vpletenost imunosti in pljučne funkcije v razvoj resne oblike COVID-19

Najnovejše GWAS raziskave so prepoznale sedem različnih kromosomalnih regij, ki so okrepile dokaze o vpletenost imunskega sistema v razvoj resne oblike COVID-19. Z analizo asociacije genetskih variant bolnikov z resno obliko COVID-19 (t.j. hospitaliziranih bolnikov) smo uspešno odkrili regije na kromosomih 3, 6, 9, 12, 19 in 21 (Slika 2), znotraj katerih se nahajajo geni ki urejajo imunost ali pa igrajo vlogo v pljučnih boleznih. Kakšno vlogo igrajo te kromosomalne regije?Slika 2. “Manhattan plot” GWAS rezultatov za resno obliko COVID-19 pri 8.638 hospitaliziranih primerih in 1.7 milijona kontrolah. Analiza je prepoznala neodvisne statistično pomembne povezave t.j. pike nad rdečo črto, ki so na slikovnem prikazu označene z rdečimi pravokotniki. Rdeča horizontalna črta je predhodno določena meja p-vrednosti, ki določa statistično pomembnost odkritij. Označbe lokusov (rdečih pravokotnikov) so določene na podlagi bližine genov z morebitno biološko pomembnostjo. Za dodatno razlago slikovnega prikaza preberite našo prejšnjo blog objavo.

Tretji kromosom

Uspeli smo replicirati odkritja iz julija 2020, kjer smo odkrili asociacijo med genetsko varianto na tretjem kromosomu in resno obliko COVID-19 ter delno dovzetnostjo na COVID-19 (druge raziskave npr. Ellinghaus et al., Shelton et al., Pairo-Castineira et al. in Roberts et al. so poročale o isti asociaciji). Ta regija na tretjem kromosomu se nahaja v bližini genov vpletenih v imunost, ki kodirajo kemokinske receptorje. Ti geni so CXCR6, CCR1, CCR3, in CCR9.

Šesti kromosom

Uspeli smo identificirati genetske variacije v regiji blizu FOXP4 gena. Ta gen igra vlogo v razvoju pljučnega raka. Vredno je omeniti, da se frekvenca pojavnosti genetskih variacij povezanih z resno obliko COVID-19 razlikuje med različnimi populacijami. Raziskovalci s področja genetike na podlagi njihove redkosti sklepajo o možnih vplivih genetskih variacij na potek bolezni. Bolj kot je genetska variacija redka, večja je verjetnost da je vzročna za bolezen ali stanje. Variacija prepoznana v bližini FOXP4 je redka v evropski populaciji, kjer se pojavi v 1% vseh ljudi. Bolj pogosta je v vzhodnoazijski populaciji (39%) in latinskoameriški populaciji (18%). Zaradi teh razlik še vedno ne razumemo celotnega vpliva te variacije na potek COVID-19.

Dodatno smo prepoznali še eno neodvisno regijo na šestem kromosomu v področju poglavitnega histokompatibilnega kompleksa (PHK), regije genov pomembnih za sintezo proteinov imunskega sistema. Amplituda efekta se je razlikovala med študijami, zato še ne vemo ali je to odkritje specifično za določene populacije bolnikov.

Deveti kromosom

Najverjetneje ste slišali novico, da posedovanje različnih krvnih skupin vpliva na odziv na bolezen; bolniki s krvno skupino A so imeli večje tveganje za okužbo, medtem ko so imeli nižje tveganje tisti s skupino 0. Te izsledke so objavili v New England Journal of Medicine in v predtisku 23andMe raziskave. V naši prvi blog objavi smo poročali o pomanjkljivih dokazih za asociacijo ABO regije na devetem kromosomu, vendar smo s povečanjem vzorca uspeli potrditi genetsko asociacijo. Vseeno pa obstaja možnost populacijsko specifičnega rezultata za ABO regijo, podobno kot pri rezultatu za PHK.

Dvanajsti kromosom

Na dvanajstem kromosomu smo odkrili asociacijo genetskih variacij v bližini genskega skupka OAS. Le-ta kodira protivirusne encimske aktivatorje, ki igrajo vlogo zaščitnega mehanizma proti virusnim okužbam. Iste specifične genetske variacije te regije so bile predhodno asociirane z zaščitnim vplivom proti kronični limfocitni levkemiji.

Devetnajsti kromosom

Odkrili smo dve pomembni asociaciji na devetnajstem kromosomu. Prva se nahaja v bližini gena DPP9, ki je udeležen v povečanem tveganju za pljučno fibrozo. Kot zanimivost, protein DPP9 je soroden proteinu DPP4, ki je igra vlogo v okužbi človeških celic s strani drugega koronavirusa - virusa odgovornega za bližnjevzhodni respiratorni sindrom (angl. Middle East Respiratory Syndrome (MERS)).

Druga asociirana genomska regija na devetnajstem kromosomu je vsebovala variacijo v bližini gena TYK2. Variacije v istem genu so bile v preteklosti povezane s primarno imunodeficienco - stanjem, kjer imajo bolniki pomanjkljiv odziv na imunostimulatorne dražljaje in posledično povečano dovzetnost na virusne okužbe.

Dobro znana genetska variacija gena TYK2 vpliva zaščitno na razvoj mnogih avtoimunskih bolezni (npr. sistemski lupus eritematozus in revmatoidni artritis). Ista variacija TYK2 je povezana s povečanim tveganjem za resno obliko COVID-19. Čeprav obstaja možnost izjemne uporabe zdravil namenjenih oskrbi avtoimunih bolezni, ki ciljajo TYK2, za zdravljenje COVID-19, je njihova učinkovitost trenutno neznana. Genetska variacija gena TYK2 poseduje nasprotujoči učinek pri avtoimunih boleznih (protektiven učinek) in COVID-19 (povečano tveganje).

Enaindvajseti kromosom

Zadnja nova znana povezava se nahaja na enaindvajsetem kromosomu v bližini genov IFNAR2 in IL10RB. Ta povezava je posebno zanimiva saj gen IFNAR2 kodira podenoto interferonskega receptorja, molekule pomembne v protivirusni aktivnosti imunskega sistema. Trenutno potekajo klinične študije uporabe interferonov za zdravljenje bolnikov v zgodnjih stadijih COVID-19. Kot zanimivost smatramo pojav spolno specifične moči povezave. Le-ta je bila veliko močnejša pri bolnicah z resno obliko COVID-19 kot pri primerljivih bolniki. Posledično so naši cilji za prihodnost usmerjeni tudi v odkrivanje razlik v odzivu bolnic in bolnikov na okužbo s SARS-CoV-19.

Dodatna regija na tretjem kromosomu je povezana z delno dovzetnostjo za okužbo s COVID-19

Pri COVID-19 HGI smo izvedli tudi analize genomskih regij pri bolnikih z delno dovzetnostjo za COVID-19 (t.j. bolniki s potrjeno COVID-19 ki niso potrebovali hospitalizacije). Rezultati so prikazali povezavo regij na kromosomih 3, 9 in 21 (Slika 3). Večina rezultatov je zelo podobna tistim iz raziskave resne oblike COVID-19 (Slika 2). Vseeno smo odkrili dodatno področje na tretjem kromosomu, na katerem se nahaja več genov, zato nismo prepričani kateri gen bi znal biti odgovoren za to povezavo (rdeč pravokotnik na Sliki 3).

Slika 3. “Manhattan plot” GWAS rezultatov za delno dovzetnost za COVID-19 v 30.937 primerih in 1,5 milijona kontrol. Analiza je odkrila novo neodvisno genetsko variacijo ki vpliva na delno dovzetnost za COVID-19 (označeno z rdečim pravokotnikom). Pike nad rdečo črto predstavljajo statistično pomembna dognanja in so večinoma identična tistim iz drugih raziskav. Za razlago grafičnega prikaza preberite naš prvi blog prispevek.

Pogled v prihodnost

Z navdušenjem lahko poročamo, da naši najnovejših izsledki dodatno razjasnijo genetsko etiologijo razvoja resne oblike COVID-19. Pa vendar, potrebno je razumeti da GWAS raziskave odkrijejo kromosomalna področja povezana z boleznijo, ne pa tudi dejanskih genov in bioloških mehanizmov odgovornih za razvoj le-te.

V skladu z ostalimi raziskavami, naši izsledki prinašajo dodatne dokaze o vplivu človeških genetskih variacij na razvoj resne oblike COVID-19, najverjetneje preko vpliva na imunski odziv bolnika okuženega s strani SARS-CoV-19. Vseeno, ekipe znanstvenikov uspešno izrabljajo te rezultate za sledeče raziskave ki dodatno preiskujejo biokemijske poti vpletene v razvoj same bolezni. Te raziskave znajo priskrbeti namige, ki bi pomagali pri razumevanju razvoja bolezni in posledično izboljšanja klinične oskrbe bolnikov. Iste raziskave pomagajo pri razvozlanju vpletenosti specifičnih genov, ki se nahajajo na genomskih regijah katere so bile odkrite z GWAS raziskavami. Rezultati tretjega kromosoma so primer regije gosto poseljene z geni, kjer odkritje vpletenosti specifičnih genov ni enostavna. Te raziskave želijo tudi dodatno odkriti specifična tkiva, na katera lahko iste genetske variacije vplivajo (za dodatne informacije preberite blog objavno namenjeno strokovni javnosti).

Med julijem in oktobrom smo povečali število vključenih primerov bolnikov s COVID-19, trend ki se bo nadaljeval v prihodnosti. Po objavi rezultatov znanih do decembra 2020 bomo ponovili analize, tokrat s še večjim številom vključenih primerov. Upamo na odkritje novih, dodatnih rezultatov, kot tudi replikacijo že znanih. V prihodnosti želimo izboljšati tudi definicijo primerov in kontrol. Upamo, da bo ta trud pripomogel z izboljšavi razumevanja vpliva genetskih variacij na resno obliko COVID-19 in delne dovzetnosti na COVID-19.

Priznanja in zahvale

Zahvalili bi se radi Shea Andrewsu in Andrea Ganni za njujine povratne informacije in pregled besedila. Dodatno bi se radi zahvalili vsem udeleženim raziskavam v naš skupni trud (Slika 4).

Slika 4: Seznam vseh partnerjev ki so sodelovali v COVID-19 HGI. Prilagojeno po predstavitvi Andrea Ganne o COVID-19 HGI na srečanju American Society of Human Genetics v oktobru 2020.