News

Rezultati petog izdanja KOVID-19 HGI (januar 2021.) -

2. mart 2021.

Napisali na engleskom Mintu Martila, Anika Fokon, Nirmal Vadgama, Šej Endruz, Bruk Volford i Kumar Verapen, u ime KOVID-19 HGI, prevela na srpski Ivana Prokić, MD, PhD

Napomene: Inicijativa za Genetiku Domaćina KOVID-19 (eng. KOVID-19 Host Genetics Initiative - HGI) predstavlja konzorcijum od preko 2000 naučnika iz preko 54 zemalja koji rade zajedno na razmeni podataka, ideja, regrutovanju pacijenata i širenju naših otkrića. Za uvodni tekst o dizajnu naše studije pročitajte naš uvodni blog. Naše istraživanje je u toku, a nove rezultate rezimiramo putem postova na blogu i u odeljku rezultata na našoj veb stranici. Konačno, ako su bilo koji termini ovde nepoznati, pošaljite nam e-mail na hgi-faq@icda.bio - rado ćemo ovde ažurirati informacije kako bismo dali dodatna objašnjenja. U narednim nedeljama biće dostupne dodatne informacije koje objašnjavaju koncepte ili terminologiju. U međuvremenu, možete pogledati ovu stranicu da saznate o osnovama genetike.

U najnovijem 5. izdanju povećana je veličina uzorka i robusnost u genetskim nalazima

KOVID-19 HGI je pokazao značajne genetske signale u prethodnim izdanjima i predstavlja najveću studiju genetskih asocijacija (GWAS) u istoriji: kako u pogledu učesnika studije (> 2 miliona pojedinaca), tako i u broju saradnika (> 2.000 naučnika). Ovde opisujemo rezultate našeg najnovijeg izdanja. U našem prethodnom 4. izdanju pokazali smo identifikaciju humanih genetskih varijanti povezanih sa teškim oblikom KOVID-19 (pogledajte naše blogove za laike sa rezultatima izdanja 3 i izdanja 4). Identifikovali smo ove varijante pomoću GWAS studije sa preko 30.000 pacijenata sa KOVID-19 (tzv. “slučajevi”) i 1,47 miliona pacijenata koji nisu imali KOVID-19 (tzv. “kontrole”). U 5. izdanju, dodatno smo povećali veličinu uzorka na skoro 50.000 slučajeva KOVID-19 i preko dva miliona kontrola kombinovanjem podataka iz 47 studija iz 19 zemalja (slika 1). Povećavanjem veličine uzorka, takođe poboljšavamo pouzdanost naših nalaza. U ovom izdanju takođe smo pokušali da poboljšamo raznolikost populacija. Proučavanje genetike u populacijama različitih genetskih pozadina pomaže nam da bolje razumemo genetske varijante koje utiču na težinu KOVID-19 i njihov uticaj na svet. Od 47 studija koje su dale doprinos, 19 je uključivalo populaciju van Evrope.

Slika 1: Spisak saradnika KOVID-19 HGI za objavljivanje 5. izdanja. Od 47 studija koje su doprinele, 19 je uključivalo populacije van Evrope. Prilagođeno iz izlaganja Andree Gane 25. januara 2021.

Struktura studije

Kao i u prethodnim izdanjima, nastavljamo da ispitujemo tri ishoda (slika 2): A) teški oblik KOVID-19 (oni koji završe na respiratornoj potpori ili umru od KOVID-19), B) hospitalizacija zbog KOVID-19 i C ) infekcija virusom SARS-CoV-2. Cilj ovih analiza je da obuhvati genetske osobine povezane i sa osetljivošću na SARS-CoV-2 i težinom KOVID-19. Poslednja analiza (Analiza C) imala je za cilj otkrivanje genetskih varijanti koje doprinose infekciji SARS-CoV-2. Ova analiza obuhvatila je sve slučajeve, bez obzira na prisustvo ili težinu simptoma. Ishodi analize, definicije slučajeva i kontrola i veličine uzoraka prikazani su na slici 2.

Slika 2: Definicija slučajeva i kontrola za svaku analizu iz petog izdanja. Imajte na umu da je SARS-CoV-2 virus koji uzrokuje infekciju KOVID-19. Prilagođeno iz izlaganja Andree Gane 25. januara 2021.

Regije genoma povezane sa KOVID-19 ukazuju na urođeni imunitet i disfunkciju pluća

Nakon prikupljanja genetskih podataka koje su proizveli naši saradnici, izveli smo GWAS prema definicijama na slici 2. U prethodnom 4. izdanju smo identifikovali nove genetske signale povezane sa težinom KOVID-19 u 7 hromozomskih regiona. Ovi regioni ukazuju na etiologiju urođenog imuniteta i disfunkcije pluća što je u skladu sa vodećim kliničkim znanjem o infekciji KOVID-19. U 5. izdanju identifikovali smo ukupno 15 statistički značajnih regiona širom genoma: jedan region je pokazao značaj samo u analizi kritično bolesnih (analiza A); 11 hromozomskih regiona pokazali su veći efekat u analizi teškog oblika nego u analizi infekcije (analiza B); i četiri hromozomska regiona su specifični za infekciju SARS-CoV-2 (analiza C). Na slici 3, predstavljamo grafički prikaz ovih rezultata kao Majami grafik (panelizovana verzija Menhetn grafika; nazvan po Majamiju jer se panorama Majamija odražava na vodi).

.

Uloga raznolikog uzorka

Znamo da je glavni problem u mnogim genetskim studijama raznolikost sakupljenih uzoraka (detaljnije ovde). Zato smo se trudili da sa porastom našeg uzorka, povećamo i raznolikost (slika 4). Takvi naši napori pri prikupljanju uzoraka imali su za rezultat identifikaciju novih genetskih faktora povezanih sa KOVID-19 (o našim prethodnim rezultatima pročitajte u blogovima 3. i 4. izdanja). Uz identifikaciju genetičkih faktora rizika, koristeći naše analitičke metode uspeli smo da uočimo genetske varijante u genima ili blizu njih. Do sada, većina gena koje smo identifikovali ukazuju na povećani rizik za poremećaje u ćelijskim mehanizmima, imunološkoj regulaciji i srčanoj funkciji. Identifikacija ovih faktora rizika nas može dovesti do tretmana koji utiču specifično na identifikovane gene.

sa različitih geografskih lokacija.

Pronašli smo devet novih hromozomskih regiona povezanih sa KOVID-19. U analizi A, koja ispituje kritični stadijum bolesti, oni uključuju regione hromozoma u blizini dva gena: LZTFL1 na trećem hromozomu i TAC4 na 17. hromozomu. Protein LZTFL1 reguliše promet proteina do cilijarne membrane. Cilije su strukture nalik dlakama koje se nalaze na povrišini ćelije. Takve ćelije postoje u disajnim putevima, plućima i mnogim drugim organima. LZTFL1 takođe učestvuje u imunološkim odgovorima. Protein TAC4 ima funkciju u regulaciji krvnog pritiska i imunog sistema.

Za analizu B, koja ispituje hospitalizovane pacijente sa KOVID-19, pronašli smo asocijacije u varijantama blizu četiri gena. Prvo, identifikovali smo region na THBS3 genu na prvom hromozomu. Ovaj gen kodira protein THBS3 koji se nalazi u srcu i kod srčanih bolesti mu se broj povećava. Drugo, identifikovali smo region na SCN1A genu na drugom hromozomu. Pokazalo se da varijacije u genu SCN1A izazivaju epilepsiju i napade. Treće, identifikovali smo region na TMEM65 genu na osmom hromozomu. Ovaj gen kodira protein TMEM65 koji ima ulogu u razvoju srca, regulaciji srčane provodljivosti i funkcije. Takođe može igrati ulogu u metabolizmu ćelijske energije. Važno je naglasiti da varijanta identifikovana u našoj analizi za TMEM65 ima učestalost od 12% u populaciji istočne Azije a 1% kod evropske populacije. Frekvencije alela opisuju količinu varijacija u određenom genu ili genomskom regionu. Na kraju, identifikovali smo region na KANSL1 genu na 17. hromozomu. Pretpostavlja se da protein kodiran ovim genom, KANSL1, ima ulogu u neuronskim procesima.

Konačno, u analizi C, koja ispituje prijavljene infekcije SARS-CoV-2, pronađene su tri nove asocijacije u regionima blizu ZBTB11 gena na trećem hromozomu, DNAH5 gena na petom hromozomu i PPP1R15A gena na 19. hromozomu. Prvo smo identifikovali region kod ZBTB11. Ovaj gen kodira protein ZBTB11 za koji je dokazano da reguliše razvoj imunih ćelija. Drugi smo identifikovali region kod DNAH5. Pokazalo se da genetske varijacije u DNAH5 uzrokuju primarnu cilijarnu diskineziju, neispravano pokretanje cilija, što dovodi do ponovljenih infekcija grudnog koša, simptoma zapaljenja uha, grla i nosa, bronhitisa i neplodnosti. Na kraju, identifikovali smo region blizu PPP1R15A gena. Ovaj gen kodira protein PPP1R15A za koji je dokazano da posreduje u zaustavljanju rasta i ćelijskoj smrti kao reakcija na oštećenje DNK, negativne signale rasta i pogrešnu strukturu proteina.

Naše analize pokazuju da geni koji utiču na imuni sistem igraju važnu ulogu u KOVID-19. Geni uključeni u plućnu i srčanu funkciju i neuronske procese su takođe deo naših otkrića. Ranije su zabeležene bolesti srca kao faktor osetljivosti na KOVID-19, a neuronski simptomi su prijavljeni kao deo bolesti KOVID-19.

Korelacija ne znači uzročnost

Faktori rizika identifikovani u studijama asocijacije možda neće predstavljati uzrok osetljivosti na KOVID-19 ili težinu kliničke slike. Zato smo koristili metodu koja se naziva Mendelova randomizacija (MR) koja koristi genetske informacije za utvrđivanje uzročno-posledičnih veza. MR je metoda koja koristi genetske varijante za koje je poznato da utiču na izloženost nekom faktoru (npr. Indeks telesne mase - eng. body mass index - BMI) da ispita uzročni efekat tog faktora na neki ishod. Za detalje opisali smo MR u skorašnjem blogu prilagođenom naučnoj publici. Identifikovali smo statistički značajne uzročno-posledične veze između tri ishoda KOVID-19 i šest faktora (od odabranih 38 faktora koje smo testirali, slika 4). Otkrili smo da je genetska predispozicija za veći BMI povezana sa većim rizikom od infekcije SARS-CoV-2 i hospitalizacije zbog KOVID-19. Ovaj rezultat potkrepljuje nalaze opservacionih studija, koje su pokazale da je povećani rizik od teških ishoda KOVID-19 povezan sa povećanim BMI. Pored toga, genetska predispozicija za pušenje je povezana sa povećanim rizikom od hospitalizacije KOVID-19.

Slika 5: Genetske korelacije i rezultati Mendelove randomizacije uzročne veze između 38 faktora i ishoda KOVID-19 i infekcije SARS-CoV-2. Osobine su navedene na X-osi i fenotipovi KOVID-19 na Y-osi. Plava boja predstavlja negativnu genetsku korelaciju i zaštitne MR efekte, a crvena boja predstavlja pozitivnu genetsku korelaciju i rizične MR efekte. Veličina kvadrata srazmerna je jačini korelacije. Uzročni efekti koji prelaze prag statističke značajnosti označene su zvezdicom.

Zajednička globalna inicijativa da se razume genetika domaćina povezana sa KOVID-19

U trenutnoj globalnoj krizi pandemije KOVID-19, ovi rezultati pokazuju moć globalne saradnje 47 različitih studija. Ukupno smo identifikovali 15 genomskih regiona povezanih sa osetljivošću na virus i težinom kliničke slike KOVID-19. Da bismo dodatno ispitali uzročnu povezanost ovih regiona, koristili smo statističko zaključivanje (tzv. Mendelova randomizacija) da bismo identifikovali 8 faktora sa statistički značajnom uzročnom vezom sa ovim KOVID-19 regionima. Trenutno opisujemo naše rezultate u naučnom radu. Kako nastavljamo da se borimo protiv globalne pandemije KOVID-19, KOVID-19 HGI će kontinuirano izbacivati nove genetske rezultate. Zajedničkim radom možemo stvoriti značajna otkrića potrebna za bolje razumevanje bioloških faktora i kliničke prezentacije KOVID-19.

Zahvalnice

Hvala dr Andrei Gana na promišljenim povratnim informacijama i komentarima.